據不完全統計,截至2019年7月底,中國開(kāi)發(fā)或自主創(chuàng )制并獲得過(guò)登記的農藥新品種有54個(gè)(見(jiàn)表1),獲得正式登記的有37個(gè)。
嚴格意義上講,獲得過(guò)農藥登記的部分化合物不屬于創(chuàng )制品種,因為化合物的化學(xué)結構和生物活性早有報道。通常認為,化學(xué)結構和活性都是未知,或者化學(xué)結構已知但活性未知的才算創(chuàng )制品種。其中獲得正式登記的部分品種和未正式登記的部分品種,由于具有市場(chǎng)潛力、藥害或毒性或性?xún)r(jià)比優(yōu)勢有限等而導致其并未被廣泛應用,有些專(zhuān)利沒(méi)有到期但因未繳年費而導致專(zhuān)利權終止,故現在市場(chǎng)上大面積推廣應用農藥品種的也就10多種。
作者對22個(gè)殺菌劑(含殺細菌劑和抗病毒劑)從化學(xué)結構(包括CAS號,他不僅僅代表一個(gè)確定的化合物,還與公開(kāi)的時(shí)間有關(guān),CAS號越小,其發(fā)現或公開(kāi)時(shí)間越早)、性能、創(chuàng )制經(jīng)緯、作用機理以及專(zhuān)利和登記情況進(jìn)行介紹,以期為新農藥創(chuàng )制工作者提供參考和思路,以利于未來(lái)更好地創(chuàng )新。
表1 中國創(chuàng )制或開(kāi)發(fā)農藥品種一覽表(按登記順序)
1. 金核霉素(aureonuclemycin)
金核霉素(開(kāi)發(fā)代號:SPRI-371,英文名:aureonuclemycin)系由上海市農藥研究所發(fā)現并開(kāi)發(fā)的微生物源殺菌劑。
該類(lèi)化合物的酯化物由Arai等于1974年從鏈霉菌Streptomyces saganonensis培養基中提取,并發(fā)現其具有殺菌、除草活性,1981年日本三共株式會(huì )社發(fā)現其對黃瓜炭疽病具有較好的殺菌活性。上海市農藥研究所于1981年6月從蘇州東山地區采集的土壤中分離得到金色鏈霉菌蘇州變種SP-371(Streptomyces aureus var. suzhoueusis)經(jīng)培養發(fā)酵首次確認并得到金核霉素,田間藥效及安全性試驗表明,金核霉素對由黃單胞桿菌Xanthomonas引起的細菌性病害如柑橘潰瘍病、水稻白葉枯病、水稻條斑病等有很好的防效,對人畜與環(huán)境安全,但對水稻(在揚花期使用)等有藥害,因此限制了其應用。
金核霉素專(zhuān)利:新抗生素金核霉素的制備方法,申請日期:19870318,專(zhuān)利號:ZL87100250.7,專(zhuān)利權人:上海市農藥研究所,1997因為未繳年費專(zhuān)利權終止。上海農樂(lè )生物制品股份有限公司曾獲得過(guò)94%金核霉素原藥(LS20021932)和30%金核霉素可濕性粉劑(防治柑橘潰瘍病,LS20031504)的臨時(shí)登記,現均已過(guò)期。
2. 寧南霉素(ningnanmycin)
寧南霉素(通用名稱(chēng):ningnanmycin)是中國科學(xué)院成都生物研究所經(jīng)歷多年國家科技攻關(guān),于1993年發(fā)現的胞嘧啶核苷肽型抗生素類(lèi)殺菌劑。
國外于1962年報道了其同分異構體gougerotin,對其化學(xué)結構和性質(zhì)進(jìn)行了深入的研究,1973年日本公開(kāi)了gougerotin的組合物及抗白粉病的專(zhuān)利[52]。中國科學(xué)院成都生物研究所于1993年從四川省寧南縣土壤中分離得到諾爾斯鏈霉菌西昌變種(Streptomyces noursei var. xichangensis),經(jīng)發(fā)酵培養獲得了寧南霉素。其對革蘭氏陰性和陽(yáng)性細菌具有抑制作用,對多種真菌性病害、細菌性病害及病毒病均有效,尤其對水稻白葉枯病,小麥、黃瓜等白粉病的病原菌有良好的防治效果,該藥還可誘導植物產(chǎn)生病程相關(guān)(PR)蛋白,破壞病毒粒體結構,從而達到防治作物病毒病的效果。
專(zhuān)利名稱(chēng):一種抗生素新農藥—寧南霉素,申請日期:19930423,專(zhuān)利號:ZL93104287.9,專(zhuān)利權人(專(zhuān)利權轉讓?zhuān)汉邶埥瓘姞柹夹g(shù)開(kāi)發(fā)有限公司,2013年專(zhuān)利權有效期屆滿(mǎn)失效。2009年,德強生物股份有限公司取得了40%寧南霉素母藥(PD20097120)、2%寧南霉素水劑(PD20097121)、8%寧南霉素水劑(PD20097122)以及其他劑型與混劑的正式登記。四川金珠生態(tài)農業(yè)科技有限公司也于2018年獲得了40%寧南霉素母藥(PD20180387)、2%、4%、8%寧南霉素水劑(PD20180828、PD20180623、PD20180223)的正式登記。
3. 氟嗎啉(flumorph)
氟嗎啉(試驗代號:SYP-L190,通用名稱(chēng):flumorph)是由沈陽(yáng)化工研究院于1994年創(chuàng )制、開(kāi)發(fā)的中國第一個(gè)發(fā)明殺菌劑,第一個(gè)獲得美國、歐洲發(fā)明專(zhuān)利的、第一個(gè)獲得ISO通用名稱(chēng)的、第一個(gè)在國外登記銷(xiāo)售的創(chuàng )新農藥品種。
該化合物是在天然產(chǎn)物肉桂酸和仿生殺菌劑烯酰嗎啉(dimethomorph)的基礎上,引入氟原子而得到的含氟殺菌劑。主要用于防治卵菌綱病原菌引起的黃瓜、葡萄、辣椒、番茄等蔬菜的霜霉病和晚疫病,尤其用于防治抗性病害,推薦劑量下對作物安全、無(wú)藥害。氟嗎啉不僅具有很好的保護作用即預防作用,而且有很好的治療作用,治療作用明顯優(yōu)于烯酰嗎啉。其作用機理是通過(guò)抑制卵菌細胞壁的形成而起作用,因氟原子特有的性能如模擬效應、阻礙效應、滲透效應,致使氟嗎啉的殺菌效果倍增。
專(zhuān)利名稱(chēng):含氟二苯基丙烯酰胺類(lèi)殺菌劑,優(yōu)先權日期:19950828,專(zhuān)利號:ZL96115551.5,專(zhuān)利權人:化學(xué)工業(yè)部沈陽(yáng)化工研究院;歐洲專(zhuān)利申請日期:19970221,授權公告號:EP860438;美國專(zhuān)利申請日期:19980209,授權公告號:US6020332,同時(shí)還申請了德國DE69718288和西班牙ES2189918等國專(zhuān)利,專(zhuān)利權人:化學(xué)工業(yè)部沈陽(yáng)化工研究院。目前,氟嗎啉及其混劑產(chǎn)品有4家公司10余個(gè)登記產(chǎn)品在銷(xiāo)售。最早于1999年沈陽(yáng)科創(chuàng )化學(xué)品有限公司獲得90%氟嗎啉原藥臨時(shí)登記(LS992117),后期又取得了95%氟嗎啉原藥(PD20060039)及20%氟嗎啉可濕性粉劑(PD20095953)、30%氟嗎啉懸浮劑(PD20173229)、60%氟嗎啉水分散粒劑(PD20161545)以及其混劑的正式登記;還有其他三家企業(yè)也獲得氟嗎啉相關(guān)混劑的正式登記,產(chǎn)生了很好的經(jīng)濟、社會(huì )和生態(tài)效益。
4. 烯肟菌酯(enoxastrobin)與烯肟菌胺(fenaminstrobin)
烯肟菌酯(試驗代號:SYP-Z071,通用名稱(chēng):enoxastrobin)和烯肟菌胺(試驗代號:SYP-1620,通用名稱(chēng):fenaminstrobin)均為沈陽(yáng)化工研究院與美國羅門(mén)哈斯(現科迪華)共同合作研發(fā)的甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑。
該類(lèi)化合物最早由ICI PLC(帝國化學(xué)工業(yè)公司)合成,發(fā)現其具有殺菌、殺蟲(chóng)和殺螨活性,于1989年申請了甲氧基丙烯酸酯類(lèi)化合物專(zhuān)利,1992年又申請了肟醚酰胺類(lèi)化合物專(zhuān)利。
烯肟菌酯是國內開(kāi)發(fā)的第1個(gè)甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑,對黃瓜、葡萄霜霉病、小麥白粉病等有良好的防治效果,于發(fā)病前或發(fā)病初期噴霧,對黃瓜生長(cháng)無(wú)藥害;烯肟菌胺則對白粉病和銹病具有很好的防治效果。這兩個(gè)藥劑同為真菌線(xiàn)粒體呼吸抑制劑,通過(guò)與細胞色素bc1復合體的結合,抑制線(xiàn)粒體的電子傳遞,從而破壞病菌能量合成,起到殺菌作用。
烯肟菌酯申請專(zhuān)利的名稱(chēng):不飽和肟醚類(lèi)殺蟲(chóng)、殺真菌劑,申請日期:19980210,專(zhuān)利號:ZL98113756.3,專(zhuān)利權人:化學(xué)工業(yè)部沈陽(yáng)化工研究院與美國羅門(mén)哈斯,但在歐洲、美國等專(zhuān)利權利人均為美國羅門(mén)哈斯(現科迪華)。烯肟菌胺的專(zhuān)利名稱(chēng):不飽和肟醚類(lèi)殺菌劑,申請日期:20000224,專(zhuān)利號:ZL00110143.9,專(zhuān)利權人:沈陽(yáng)中化農藥化工研發(fā)有限公司。2007年,沈陽(yáng)科創(chuàng )化學(xué)品有限公司取得了90%烯肟菌酯原藥(PD20070339)、25%烯肟菌酯乳油(PD20070340,用于防治黃瓜霜霉?。┮约捌浠靹┑恼降怯?。2009年,取得了98%烯肟菌胺原藥(PD20095214)、5%烯肟菌胺乳油(PD20095213,防治小麥白粉?。┮约捌浠靹┑恼降怯?。
5. 噻菌銅(thiodiazole-copper)與噻唑鋅(zinc-thiazole)
噻菌銅(通用名稱(chēng):thiodiazole-copper)是由浙江龍灣化工有限公司開(kāi)發(fā)并登記;噻唑鋅(通用名稱(chēng):zinc-thiazole)是浙江新農化工股份有限公司進(jìn)行開(kāi)發(fā)登記,二者均為噻二唑類(lèi)有機金屬殺細菌劑。
以上2個(gè)化合物早在1965年就有報道,1999年浙江龍灣化工有限公司發(fā)現其具有殺細菌活性,申請了銅的絡(luò )合物專(zhuān)利,后浙江新農化工股份有限公司發(fā)現鋅、錳、鎳也都有活性,于是也申請了專(zhuān)利,開(kāi)發(fā)為殺細菌劑。
噻菌銅內吸性能好,主要防治大白菜軟腐病、柑橘潰瘍病、菜豆角斑病、茄科青枯病、水稻基腐病等細菌性病害,具有很好的防效,除強堿性農藥外,噻菌銅均可與其他各類(lèi)農藥混配或混用。噻唑鋅主要對水稻、果樹(shù)、蔬菜作物的細菌性病害防治效果優(yōu)異,對部分真菌病害的預防、保護和控制效果也比較理想,持效期長(cháng)達15d。
噻菌銅與噻唑鋅的化學(xué)結構類(lèi)似,具有相同的噻二唑基團,該基團在植物體外對細菌抑制力差,但在植物體內卻是高效的治療劑;而銅離子和鋅離子具有既殺細菌又殺真菌的作用,可與病原菌細胞膜表面上的陽(yáng)離子交換,導致病菌細胞膜上的蛋白質(zhì)凝固而殺死病菌。銅離子也可滲透進(jìn)入病原菌細胞內,與某些酶結合,影響其活性,導致機能失調,病菌因而衰竭死亡。
噻菌銅專(zhuān)利:主克白葉枯病的殺菌劑,申請日期:19990111,專(zhuān)利號:ZL99113411.7,專(zhuān)利權人:溫州市龍灣化工廠(chǎng),2019年有效期屆滿(mǎn)失效。噻唑鋅專(zhuān)利:噻二唑類(lèi)金屬絡(luò )合物及其制備方法和用途,申請日期:20001215,專(zhuān)利號:ZL00132119.6,專(zhuān)利權人:浙江新農化工有限公司。目前,浙江龍灣化工有限公司取得了95%噻菌銅原藥(PD20086025)和20%噻菌銅懸浮劑(PD20086024)的正式登記;江蘇新農化工有限公司取得了95%噻唑鋅原藥(PD20160049)和30%噻唑鋅懸浮劑(PD20161209)及其混劑的正式登記。
6. 啶菌噁唑(pyrisoxazole)
啶菌噁唑(試驗代號:SYP-Z048,通用名稱(chēng):pyrisoxazole)是沈陽(yáng)化工研究院與美國羅門(mén)哈斯(現科迪華)共同開(kāi)發(fā)的一種新型異噁唑烷類(lèi)殺菌劑。
啶菌噁唑是一個(gè)結構新穎的農用殺菌劑,對灰霉病有優(yōu)異的防治效果,不僅可有效防治黃瓜、番茄、韭菜、草莓等蔬菜、水果的灰霉病,對小麥、黃瓜白粉病等也有實(shí)效。
該化合物最早為羅門(mén)哈斯研制,其專(zhuān)利申請日:19990311,授權公告號:US60123783,之后沈陽(yáng)化工研究院申請了中國專(zhuān)利:用作殺菌劑的雜環(huán)取代的異噁唑啉類(lèi)化合物,申請日期:19990714,專(zhuān)利號:ZL99113093.6,當前專(zhuān)利權人:沈陽(yáng)中化農藥化工研發(fā)有限公司。目前,沈陽(yáng)科創(chuàng )化學(xué)品有限公司取得了90%啶菌噁唑原藥(PD20080773)、25%啶菌噁唑水乳油(PD20170676)、25%啶菌噁唑乳油(PD20080774)以及其混劑的正式登記。
7. 氰烯菌酯(phenamacril)
氰烯菌酯(試驗代號:JS399-19,通用名稱(chēng):phenamacril)是江蘇農藥研究所開(kāi)發(fā)的一種氰基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑。
該化合物曾于1965年公開(kāi),但并無(wú)生物活性報道,江蘇農藥研究所發(fā)現其具有較好的殺菌活性,進(jìn)行了開(kāi)發(fā)。氰烯菌酯對鐮刀菌引起的小麥赤霉病、水稻惡苗病等有效,經(jīng)田間試驗比較表明,氰烯菌酯防治小麥赤霉病優(yōu)于多菌靈,防治水稻惡苗病優(yōu)于咪鮮胺。該化合物作用機理獨特,與現有殺菌劑沒(méi)有交互抗性,其作用于禾谷鐮孢菌肌球蛋白-5,可強烈抑制病菌菌絲生長(cháng)和發(fā)育。
專(zhuān)利名稱(chēng):2-氰基-3-取代苯基丙烯酸酯類(lèi)化合物、組合物及其制備方法以及在農作物殺菌劑上的應用,申請日期:20010508,專(zhuān)利號:ZL01115593.0,專(zhuān)利權人:江蘇省農藥研究所。2012年,江蘇省農藥研究所股份有限公司取得95%氰烯菌酯原藥(PD20121663)和25%氰烯菌酯懸浮劑(PD20121670,用于防治水稻惡苗病和小麥赤霉?。┑恼降怯?。
8. 長(cháng)川霉素(ascomycin)
長(cháng)川霉素(開(kāi)發(fā)代號:SPRI-2098,英文名:ascomycin)系由上海市農藥研究所發(fā)現并開(kāi)發(fā)的微生物源殺菌劑。
長(cháng)川霉素是大環(huán)內酯類(lèi)農用抗生素殺菌劑,是從中國廣西梧州地區的土壤中分離而得的生黑孢鏈霉菌廣西變種(Streptomyces melauosporofacieus var. guauxicus spri 520)發(fā)酵而得。其化學(xué)結構經(jīng)確認與國外1962年發(fā)現的具有殺菌活性的抗生素ascomycin為同一物質(zhì),該殺菌劑對黃瓜灰霉病、玉米小斑病、菌核病、白粉病等多種真菌病害有較好的防治效果。試驗中發(fā)現長(cháng)川霉素雖有根部?jì)任饔?,但無(wú)葉片內吸傳導作用。
長(cháng)川霉素專(zhuān)利:長(cháng)川霉素農用殺菌劑及其制備方法和應用,申請日期:20011008,專(zhuān)利號:ZL01126969.3,專(zhuān)利權人:上海市農藥研究所,2015因為未繳年費專(zhuān)利權終止。浙江海正化工股份有限公司曾獲得了94%長(cháng)川霉素原藥(LS20072567)和1%長(cháng)川霉素乳油(防治番茄灰霉病,LS20090369)的臨時(shí)登記,現均已過(guò)期。
9. 申嗪霉素(phenazino-1-carboxylic acid)
申嗪霉素(phenazino-1-carboxylic acid)是上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院和上海農樂(lè )生物制品股份有限公司共同研究開(kāi)發(fā)的微生物源殺菌劑。
1930年Fritz等從芽孢桿菌細菌代謝物中得到吩嗪-1-羧酸,1975年Aizenman等發(fā)現該化合物在有效劑量下,對各種真菌均有抑制效果,后續國外又有對其殺菌活性的報道,國內最早由歐進(jìn)國等于1982年報道了它的合成方法。1997年,上海交通大學(xué)從上海郊區甜瓜根際周?chē)耐寥乐?,分離得到一株對多種植物病原菌具有強大抑菌作用的熒光假單胞菌株M18??蒲腥藛T經(jīng)過(guò)多年研究,從熒光假單胞菌株M18的發(fā)酵液中提取純化并鑒定了主要的抗菌活性物質(zhì),其化學(xué)結構為已知具有生物活性的化合物吩嗪-1-羧酸。后經(jīng)進(jìn)一步研究實(shí)現了產(chǎn)業(yè)化,對水稻紋枯病病害有較好的防效。
該化合物制備方法最早于2002年申請專(zhuān)利:吩嗪-1-羧酸生產(chǎn)菌培養基及吩嗪-1-羧酸制備方法,并未授權。后又申請“利用促生拮抗菌M18衍生菌株制備殺菌劑的方法”,申請日期:20060119,獲得了授權:ZL200610023459.9,專(zhuān)利權人:上海交通大學(xué),但因未繳年費,2014年專(zhuān)利權終止。2011年,上海農樂(lè )生物制品股份有限公司獲得95%申嗪霉素原藥(PD20110314)和1%申嗪霉素懸浮劑(PD20110315)的正式登記。
10. 苯醚菌酯(ZJ-0712)
苯醚菌酯(試驗代號:ZJ-0712)是國家“九五”期間由浙江化工研究院開(kāi)發(fā)的甲氧基丙烯酸甲酯類(lèi)殺菌劑。
該化合物包含在巴斯夫1987年申請的專(zhuān)利DE3545319中,浙江化工研究院進(jìn)行詳盡研究,并實(shí)現了產(chǎn)業(yè)化。該藥劑對作物上的白粉病、霜霉病、炭疽病等病害有良好的生物活性,可作為瓜類(lèi)、果樹(shù)、蔬菜、小麥、煙草、花卉等作物的殺菌劑。其作用機理為線(xiàn)粒體呼吸抑制劑。
中國申請了其組合物專(zhuān)利:甲氧基丙烯酸甲酯類(lèi)化合物殺菌劑,申請日期:20030325,專(zhuān)利號:ZL03120882.7,專(zhuān)利權人:中化藍天集團有限公司和浙江省化工研究院有限公司。2015年,浙江禾田化工有限公司取得98%苯醚菌酯原藥(PD20151573)和10%苯醚菌酯懸浮劑(PD20151574,防治黃瓜白粉?。┑恼降怯?。
11. 氟唑活化酯(B2-a)
氟唑活化酯,又名B2-a,是由華東理工大學(xué)和江蘇南通泰禾化工有限公司合作開(kāi)發(fā)的植物誘抗劑。
該化合物的先導化合物選自先正達開(kāi)發(fā)的活化酯(acibenzolar),引入三氟甲基進(jìn)一步優(yōu)化而得。這類(lèi)化合物本身并無(wú)殺菌活性,但施于植物表面可激活植物免疫系統,從而增強對病原菌的侵染,主要用于預防黃瓜霜霉病和白粉病。
專(zhuān)利名稱(chēng):苯并噻二唑類(lèi)化合物及其在植物細胞中的應用,申請日期:20030516,專(zhuān)利號:ZL03116948.1,專(zhuān)利權人:華東理工大學(xué)和大連理工大學(xué),2016年未繳年費專(zhuān)利權終止。南通泰禾化工股份有限公司于2015年獲得了農藥部頒發(fā)的臨時(shí)登記證,分別為98%氟唑活化酯原藥(LS20150091)、5%氟唑活化酯乳油(LS20150102,防治黃瓜白粉?。?,現已過(guò)期。
12. 丁吡嗎啉(pyrimorph)
丁吡嗎啉(試驗代號:ZNO-0317,通用名稱(chēng):pyrimorph)是由中國農業(yè)大學(xué)、江蘇耕耘化學(xué)有限公司和中國農業(yè)科學(xué)院植物保護研究所聯(lián)合研究開(kāi)發(fā)的丙烯酰胺類(lèi)殺菌劑。
該化合物是在烯酰嗎啉(dimethomorph)的基礎上,用吡啶環(huán)替換苯環(huán),經(jīng)優(yōu)化得到。主要防治各類(lèi)作物疫病,如番茄晚疫病、辣椒疫病、西瓜疫病、馬鈴薯疫病等。雖然與烯酰嗎啉結構類(lèi)似,但丁吡嗎啉對致病疫霉有抑制作用,無(wú)殺菌作用,而烯酰嗎啉則表現很好的殺菌活性,并且烯酰嗎啉有較好的內吸輸導活性,而丁吡嗎啉治療效果和內吸輸導性較差,這說(shuō)明兩種殺菌劑在作用特性和作用方式上存在差別。
化合物專(zhuān)利名稱(chēng):4-[3-(吡啶-4-基)-3-取代苯基丙烯酰]嗎啉—一類(lèi)新型殺菌劑,申請日期:20030701,專(zhuān)利號:ZL03148340.2,專(zhuān)利權人:中國農業(yè)大學(xué)。2018年,江蘇耕耘化學(xué)有限公司獲得95%丁吡嗎啉原藥(PD20181610)和20%丁吡嗎啉懸浮劑(防治番茄晚疫病和辣椒疫病,PD20181611)的正式登記。
13. 丁香菌酯(coumoxystrobin)
丁香菌酯(試驗代號SYP-3375,通用名稱(chēng):coumoxystrobin)是沈陽(yáng)中化農藥化工研發(fā)有限公司創(chuàng )制的新型仿生殺菌劑,由吉林省八達農藥有限公司登記開(kāi)發(fā)。
丁香菌酯化學(xué)結構獨特,由香豆素和甲氧基丙烯酸酯兩個(gè)天然產(chǎn)物片段組成,僅含碳、氫、氧3種元素。其具有廣泛的殺菌活性,對黃瓜霜霉病、黃瓜灰霉病、小麥白粉病以及水稻紋枯病均具有很好的防效;同時(shí)對蘋(píng)果腐爛病具有優(yōu)異的防治效果,還能有效地抑制蘋(píng)果樹(shù)腐爛病病疤的復發(fā),對病疤的愈合有非常明顯的促進(jìn)作用,效果也明顯優(yōu)于對照藥劑嘧菌酯等。其為線(xiàn)粒體呼吸抑制劑,其對線(xiàn)粒體復合物III(泛醌-細胞色素c還原酶)具有明顯的抑制活性,IC50值為0.052 μmol/L,抑制活性顯著(zhù)高于多個(gè)已知的甲氧基丙烯酸酯殺菌劑。
采用中間體衍生化法,以β-酮酸酯為原料合成了數10個(gè)不同取代的、且含有羥基的香豆素中間體,并引入甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑的結構片段,得到了具有一定殺菌活性的先導化合物1,對R1進(jìn)行了優(yōu)化,發(fā)現R1固定為甲基活性最好;繼而對R2進(jìn)行優(yōu)化,當R2位置的氫被甲基替換時(shí),活性有較大的提高,從而發(fā)現了先導化合物2;進(jìn)一步優(yōu)化,最終發(fā)現了殺菌活性最好的SYP-3375。
丁香菌酯已獲中、美、歐、日等多國發(fā)明專(zhuān)利。專(zhuān)利名稱(chēng):有殺蟲(chóng)、殺菌活性的苯并吡喃酮類(lèi)化合物及制備與應用,申請日期:20031111,專(zhuān)利號:ZL200310105079.6,專(zhuān)利權人:沈陽(yáng)中化農藥化工研發(fā)有限公司。在其他國家申請的化合物專(zhuān)利:EP1683792、JP2007510674、US2001037876、WO2005044813等。并且國外農藥公司如巴斯夫、拜耳等也都非常關(guān)注該產(chǎn)品,經(jīng)檢索與丁香菌酯相關(guān)的研究與組合物專(zhuān)利有300余件。
自2010年起,丁香菌酯已獲得正式登記的產(chǎn)品如下:96%丁香菌酯原藥(2016年正式登記PD20161260)、20%丁香菌酯懸浮劑(商品名武靈士,2016年正式登記PD20161261)、40%丁香·戊唑醇懸浮劑(商品名享爾,2018年正式登記PD20184039)、0.15%的丁香菌酯懸浮劑(商品名樂(lè )涂,2017年正式登記PD20172631)。
14. 唑菌酯(pyraoxystrobin)與唑胺菌酯(pyrametostrobin)
唑菌酯(試驗代號:SYP-3343,通用名稱(chēng):pyraoxystrobin)與唑胺菌酯(試驗代號:SYP-4155,通用名稱(chēng):pyrametostrobin)均是沈陽(yáng)化工研究院開(kāi)發(fā)的甲氧基丙烯酸甲酯類(lèi)殺菌劑。
唑菌酯對蔬菜和作物的霜霉病、白粉病、灰霉病、炭疽病、稻瘟病、褐斑病及早疫病、晚疫病等均有良好的防效,同等劑量下,優(yōu)于嘧菌酯,同時(shí)具有明顯的殺蟲(chóng)、殺螨活性。在美國陶氏益農(現科迪華)的試驗結果表明:在相同劑量下,唑菌酯對小麥葉枯病、霜霉病、稻瘟病等6種病害的活性與嘧菌酯基本一致。唑胺菌酯對擔子菌、子囊菌、結合菌及半知菌引起的大多數植物病害具有很好地防治作用,如霜霉病、白粉病、銹病、疫病等,與氰霜唑、戊唑醇和苯醚甲環(huán)唑之間無(wú)交互抗性。適用于黃瓜、小麥、玉米、蘋(píng)果等蔬菜水果作物。二者均為線(xiàn)粒體呼吸抑制劑。
唑菌酯的創(chuàng )制是使用中間體衍生化法,以中間體β-酮酸酯為原料,合成獨有的關(guān)鍵取代吡唑中間體,替代殺菌劑丁香菌酯化學(xué)結構中的香豆素部分。經(jīng)過(guò)多輪DSTA即“設計-合成-測試-分析”研究而得。唑胺菌酯是在唑菌酯基礎上參照吡唑醚菌酯的化學(xué)結構對甲氧基丙烯酸酯部分進(jìn)行替換優(yōu)化得到的。
唑菌酯化合物專(zhuān)利名稱(chēng):取代唑類(lèi)化合物及其制備與應用,申請日期:20040220,專(zhuān)利號:ZL200410021172.3,專(zhuān)利權人:沈陽(yáng)中化農藥化工研發(fā)有限公司。同時(shí)在歐洲、美國等其他國家也都申請了專(zhuān)利:WO2005080344、US20080108668、EP1717231、JP2007523097、BRPI0507743。2018年,沈陽(yáng)科創(chuàng )化學(xué)品有限公司獲得95%原藥(PD20181599)和25%氟嗎·唑菌酯懸浮劑(PD20181598,防治黃瓜霜霉病和人參疫?。┑恼降怯?。
唑胺菌酯化合物專(zhuān)利名稱(chēng):一種芳基醚類(lèi)化合物及其制備與應用,申請日期:20050526,專(zhuān)利號:ZL200510046515.6,專(zhuān)利權人:沈陽(yáng)中化農藥化工研發(fā)有限公司。同時(shí)在歐洲、美國、日本等其他國家也都申請了專(zhuān)利:WO2006125370、US20080275070、EP1884511、JP2008545664等。2009年,科創(chuàng )公司獲得95%唑胺菌酯原藥(LS20110235)和20%唑胺菌酯懸浮劑(LS20110249)的臨時(shí)登記,現已過(guò)期。
15. 氯啶菌酯(triclopyricarb)
氯啶菌酯(試驗代號:SYP-7017,通用名稱(chēng):triclopyricarb)是沈陽(yáng)化工研究院開(kāi)發(fā)的氨基甲酸酯類(lèi)殺菌劑。
1993年,巴斯夫對氨基甲酸酯類(lèi)化合物進(jìn)行了深入的研究,包括吡啶基類(lèi)化合物,但并未在中國申請專(zhuān)利,沈陽(yáng)化工研究院對吡啶基進(jìn)行優(yōu)化后發(fā)現了氯啶菌酯。其對小麥白粉病等具有很好的活性,與三唑類(lèi)藥劑戊唑醇、烯唑醇、氟環(huán)唑按一定比例混配后,對小麥白粉病的防治效果明顯增加。其作用機理為線(xiàn)粒體呼吸抑制劑。
專(zhuān)利名稱(chēng):N-(2-取代苯基)-N-甲氧基氨基甲酸酯類(lèi)化合物及其制備與應用,申請日期:20050206,專(zhuān)利號:ZL200510045856.1,專(zhuān)利權人:沈陽(yáng)中化農藥化工研發(fā)有限公司。同時(shí)在歐洲、美國也都申請了專(zhuān)利:WO2006081759、US20090048309、EP1845086。該技術(shù)轉讓給了江蘇寶靈化工股份有限公司。2016年,該公司獲得95%氯啶菌酯原藥(PD20161257)和15%氯啶菌酯乳油(PD20161258)的正式登記;2018年,獲得20%氯啶菌酯懸浮劑(PD20180174)的正式登記,用于防治小麥白粉病。
16. 毒氟磷(dufulin)
毒氟磷(通用名稱(chēng):dufulin)由貴州大學(xué)教育部綠色農藥與農業(yè)生物工程重點(diǎn)實(shí)驗室、貴州大學(xué)精細化工研究開(kāi)發(fā)中心等開(kāi)發(fā)的第一個(gè)仿生合成的植物免疫激活抗病毒的新農藥。
毒氟磷是以綿羊瘤胃中的氨基磷酸酯類(lèi)化合物為先導,參照相關(guān)抗病毒化合物結構,引入氟原子及雜環(huán)結構單元,經(jīng)優(yōu)化研究而得。主要防治水稻上黑條矮縮病、條紋葉枯病、煙草花葉病以及番茄、黃瓜等蔬菜的病毒病,對蜜蜂、家蠶、魚(yú)等非靶標生物安全。
毒氟磷作用機理獨特,被作物葉片吸收后可迅速傳導全株,激活水楊酸信號分子,進(jìn)而激活下游PAL、POD、SOD等植物防御因子,提高作物總體系統抗病性,最終使病毒無(wú)法增殖。
專(zhuān)利名稱(chēng):N-取代苯并噻唑基-1-取代苯基-O,O-二烷基-α-氨基膦酸酯類(lèi)衍生物及制備方法和用途,申請日期:20050404,專(zhuān)利號:ZL200510003042.7,當前專(zhuān)利權人:廣西田園生化股份有限公司。該公司于2016年獲得98%毒氟磷原藥(PD20160339)和30%毒氟磷可濕性粉劑(PD20160338,防治水稻黑條矮縮病和番茄病毒?。┑恼降怯?。
17. 甲噻誘胺(methiadinil)
甲噻誘胺(試驗代號:SZG-7,通用名稱(chēng):methiadinil)是南開(kāi)大學(xué)2005年創(chuàng )制的中國第一個(gè)具有自主知識產(chǎn)權的植物激活劑。
日本農藥株式會(huì )社于1996年公布的噻酰菌胺(tiadinil)的專(zhuān)利,其中包括列表化合物第461號,甲噻誘胺應是在其基礎上對噻唑環(huán)優(yōu)化得到的。其具有很好的誘導活性,對煙草病毒病和水稻稻瘟病、黃瓜霜霉病、黃瓜細菌性角斑病等病害有一定的防效。一般在作物苗期或未發(fā)病之前使用,持效期可達10~15天。初步研究發(fā)現,該化合物不僅可以抑制病原真菌菌絲的生長(cháng),也可以使菌絲畸變,而且還能抑制病原真菌孢子的萌發(fā),或使孢子產(chǎn)生球狀膨大物。
專(zhuān)利名稱(chēng):新型[1,2,3]噻二唑衍生物及其合成方法和用途,申請日期:20060220,專(zhuān)利號:ZL200610013185.5,當前專(zhuān)利權人:利爾化學(xué)股份有限公司。2017年,四川利爾作物科學(xué)有限公司獲得96%甲噻誘胺原藥(PD20170015)和25%甲噻誘胺懸浮劑(PD20170014,防治煙草病毒?。┑恼降怯?。
18. 補骨脂種子提取物——苯丙烯菌酮(isobavachalcone)
苯丙烯菌酮(通用名稱(chēng):isobavachalcone)是由沈陽(yáng)化工大學(xué)從補骨脂種子提取物中篩選得到一種有效抑菌成分,沈陽(yáng)同祥生物農藥有限公司對該產(chǎn)品進(jìn)行了登記。
1968年,Bhalla等人從補骨脂中分離了五種新的黃酮類(lèi)化合物,其中就包括該化合物。1979年,國內朱大元等對補骨脂的化學(xué)成分進(jìn)行了分析鑒定得到該化合物。苯丙烯菌酮是補骨脂種子提取物的有效成分,對水稻稻瘟病菌、水稻紋枯病菌等均具有抑制活性。
申請專(zhuān)利:補骨脂酚用于防治植物病害的用途,申請日期:20080125,專(zhuān)利號:ZL200810010224.5,專(zhuān)利權人:沈陽(yáng)同祥農化有限公司。該公司于2019年獲得了1.5%補骨脂種子提取物母藥(PD20190058)和0.2%補骨脂種子提取物微乳劑(防治水稻稻瘟病,PD20190020)的正式登記。
19. 氟醚菌酰胺(fluopimomide)
氟醚菌酰胺(試驗代號:LH-2010A,通用名稱(chēng):fluopimomide)由山東省聯(lián)合農藥工業(yè)有限公司與山東農業(yè)大學(xué)聯(lián)合創(chuàng )制的新型含氟苯甲酰胺類(lèi)殺菌劑。
該化合物選擇氟吡菌胺(fluopicolide)作為先導化合物,采用“中間體衍生化法”對其結構進(jìn)行替換修飾,經(jīng)過(guò)一系列構效關(guān)系研究,最終得到了目標化合物——氟醚菌酰胺,相對于殺菌譜較窄的氟吡菌胺,氟醚菌酰胺對葡萄霜霉病、辣椒疫霉、馬鈴薯晚疫病、水稻紋枯病、棉花立枯病等多種真菌性病害都具有較高防效,可以在黃瓜、蘋(píng)果、水稻、番茄等作物上使用。氟醚菌酰胺屬于SDHI類(lèi)殺菌劑,作用于真菌線(xiàn)粒體的呼吸鏈,抑制琥珀酸脫氫酶的活性,從而阻斷電子傳遞,主要抑制真菌生長(cháng)和繁殖階段,殺菌作用由母體活性物質(zhì)直接引起,沒(méi)有相應代謝活性。
化合物專(zhuān)利名稱(chēng):四氟苯氧基煙堿胺類(lèi)化合物、其制備方法及用作殺菌的用途,申請日期:20100907,專(zhuān)利號:ZL201010274196.5,專(zhuān)利權人:山東省聯(lián)合農藥工業(yè)有限公司。該公司于2017年獲得了98%氟醚菌酰胺原藥(PD20170010)、50%氟醚菌酰胺水分散粒劑(PD20170009,防治黃瓜霜霉?。┘跋嚓P(guān)混劑的正式登記證。
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