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我國農藥創(chuàng )新研究回顧及思考
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-宋寶安, 吳劍, 李向陽(yáng)
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時(shí)間 :2019-09-27
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摘要：我國農藥工業(yè)經(jīng)過(guò)近70年的發(fā)展，已成為世界上最大的原藥生產(chǎn)國。農藥的創(chuàng )新研究經(jīng)歷了仿制、仿創(chuàng )結合及自主創(chuàng )新幾個(gè)階段。經(jīng)過(guò)近20年的發(fā)展，我國的農藥創(chuàng )新在平臺建設，體系建設，理論創(chuàng )新，方法創(chuàng )新以及品種創(chuàng )新均取得了顯著(zhù)的進(jìn)步，已經(jīng)成為具有新農藥自主創(chuàng )新能力的國家。本文簡(jiǎn)要回顧了我國農藥創(chuàng )新研究的歷史，并簡(jiǎn)要總結了農藥創(chuàng )新的現狀和分析現階段農藥創(chuàng )新存在的問(wèn)題，并在此基礎上對我國農藥的創(chuàng )新發(fā)展提出了幾點(diǎn)思考。
摘要：我國農藥工業(yè)經(jīng)過(guò)近70年的發(fā)展，已成為世界上最大的原藥生產(chǎn)國。農藥的創(chuàng )新研究經(jīng)歷了仿制、仿創(chuàng )結合及自主創(chuàng )新幾個(gè)階段。經(jīng)過(guò)近20年的發(fā)展，我國的農藥創(chuàng )新在平臺建設，體系建設，理論創(chuàng )新，方法創(chuàng )新以及品種創(chuàng )新均取得了顯著(zhù)的進(jìn)步，已經(jīng)成為具有新農藥自主創(chuàng )新能力的國家。本文簡(jiǎn)要回顧了我國農藥創(chuàng )新研究的歷史，并簡(jiǎn)要總結了農藥創(chuàng )新的現狀和分析現階段農藥創(chuàng )新存在的問(wèn)題，并在此基礎上對我國農藥的創(chuàng )新發(fā)展提出了幾點(diǎn)思考。
經(jīng)過(guò)近70年的發(fā)展，目前我國已經(jīng)成為世界上最大的原藥生產(chǎn)國。農藥產(chǎn)量和出口量已占據世界農藥市場(chǎng)的主導地位。我國的農藥工業(yè)是在仿制國外品種的基礎上發(fā)展壯大起來(lái)的，農藥的創(chuàng )新研究經(jīng)歷了仿制、仿創(chuàng )結合及自主創(chuàng )新幾個(gè)階段。在國家相關(guān)部門(mén)的支持下，我國的新農藥創(chuàng )制事業(yè)得到了前所未有的發(fā)展，取得了極大的突破，特別是近10年來(lái)，我國農藥創(chuàng )制研究者在新農藥的基礎研究方面開(kāi)展了大量的研究工作，在農藥靶標的發(fā)現、作用機制的研究、新農藥先導發(fā)現平臺等方面取得了重大的研究進(jìn)展，創(chuàng )新了一些農藥先導化合物的發(fā)現理論、方法和平臺，一批具有潛在開(kāi)發(fā)價(jià)值的活性新先導及候選藥物。從2015年起，農業(yè)部在全國全面推進(jìn)實(shí)施農藥使用量零增長(cháng)行動(dòng)方案，關(guān)鍵是落實(shí)“三改進(jìn)三推進(jìn)三減少一提高”，大力推進(jìn)農藥減量控害，積極探索出產(chǎn)業(yè)高效、產(chǎn)品安全、資源節約、環(huán)境友好的現代農業(yè)發(fā)展之路。新《農藥管理條例（修訂草案）》發(fā)布，統一農藥生產(chǎn)管理、嚴查市場(chǎng)、嚴管使用！體現了創(chuàng )新、綠色、服務(wù)、數字、安全、從嚴六大新精神，安全科學(xué)用藥，《農藥管理條例》實(shí)施使農藥登記更嚴格、使用更安全。產(chǎn)品結構更趨合理，提升了農藥清潔化水平。創(chuàng )制出一批高效、安全、環(huán)境友好型新品種、新制劑，在農業(yè)病蟲(chóng)草害防控中發(fā)揮積極作用?，F在我國新農藥創(chuàng )制體系不斷完善，創(chuàng )新能力和競爭力不斷提高，引導農藥工業(yè)以企業(yè)為主體的技術(shù)創(chuàng )新格局正在形成，技術(shù)創(chuàng )新活動(dòng)由國家行為轉向企業(yè)行為的基礎正在確定，我國已成為世界上具有新農藥創(chuàng )制能力的國家。
1 我國農藥創(chuàng )新研究簡(jiǎn)要歷史回顧
我國現代農藥創(chuàng )新研究的起步整體晚于歐美國家。在20世紀40～50年代，僅有少數學(xué)者開(kāi)展農藥相關(guān)的研究工作。如：1949年，黃耀曾、黃瑞綸等在有機汞類(lèi)殺菌劑方面開(kāi)展大量的研究工作，并將其作為種子消毒劑使用。新中國成立以后，北京農業(yè)大學(xué)、南開(kāi)大學(xué)相繼開(kāi)設了農藥專(zhuān)業(yè)，并先后不斷地培養了大批農藥專(zhuān)業(yè)研究生，為農藥行業(yè)輸送一批批高級專(zhuān)門(mén)人才，為農藥創(chuàng )新研究工作奠定了基礎。20世紀50～60年代中后期，我國農藥學(xué)者胡秉方、陳萬(wàn)義、陳茹玉、邱桂芳、楊華錚、楊石先、陳天池、李正名、李毓桂等在有機磷農藥的研究方面作了大量研究工作，并在國內主流的期刊上發(fā)表了許多關(guān)于有機磷農藥研究的學(xué)術(shù)論文在這期間，我國也先后產(chǎn)業(yè)化了一批有機氯、有機磷以及氨基甲酸酯類(lèi)農藥。我國農藥事業(yè)的科研、高等教育和研發(fā)產(chǎn)業(yè)化方面的工作，為后來(lái)的從仿制到仿創(chuàng )結合直至創(chuàng )制為主打下良好的基礎，形成了良好的開(kāi)端。
隨著(zhù)有機汞、有機氯、有機磷、氨基甲酸酯等農藥的負面效應凸顯，國家先后逐漸對部分農藥品種進(jìn)行了“減產(chǎn)和禁用”。于此同時(shí)，為了尋找高效低毒的品種，經(jīng)過(guò)我國科學(xué)家的不斷努力和扎實(shí)的工作，發(fā)現了諸如乙基大蒜素、井岡霉素等品種，20世紀70年初，沈陽(yáng)化工研究院張少銘先生等人研究和產(chǎn)業(yè)化多菌靈，并在小麥赤霉病中發(fā)揮了重大作用。這期間，國內先后仿制了稻瘟凈、異稻瘟凈、克瘟散等有機磷品種，研發(fā)了如托布津、甲基硫菌靈、硫菌靈、甲霜靈等高效內吸性殺菌劑，一系列三唑類(lèi)殺菌劑如三唑醇、三唑酮、烯唑醇、丙環(huán)唑等也陸續產(chǎn)業(yè)化，并應用到我國農業(yè)生產(chǎn)中。
改革開(kāi)放以來(lái)，我國的專(zhuān)利法歷經(jīng)了多次修改，給我國農藥工作者帶來(lái)巨大挑戰的同時(shí)，也帶來(lái)了前所未有的歷史機遇，促成了我國農藥的創(chuàng )新進(jìn)一步與國際接軌，加速了我國由以仿為主，仿創(chuàng )并舉向自主創(chuàng )新的新時(shí)期的到來(lái)。
20世紀90年代中后期（“九五”計劃期間），在國家相關(guān)部門(mén)的大力支持下，先后建成了北、南兩個(gè)農藥創(chuàng )制（工程）中心，形成了沈陽(yáng)化工研究院和南開(kāi)大學(xué)為主的北方中心和以及以江蘇、湖南、浙江、上海院所為主的南方中心；共形成了六個(gè)農藥創(chuàng )制基地，并支持了一些其他有研發(fā)能力的高等學(xué)校、科研院所以及40余家企業(yè)建立農藥創(chuàng )新研究中心、重點(diǎn)實(shí)驗室、中間試驗車(chē)間或產(chǎn)業(yè)化示范企業(yè)。隨后的“十五”、
“十一五”以及“十二五”期間，國家都將農藥創(chuàng )制、科技攻關(guān)和“十一五”及“十二五”科技支撐項目列為重要課題，加之國家“863”、“973”以及國家自然科學(xué)基金項目的持續和大力支持，使我國農藥新品種的研發(fā)和關(guān)鍵技術(shù)開(kāi)發(fā)工作呈現出扎扎實(shí)實(shí)又欣欣向榮的局面，提出了一批創(chuàng )新品種、關(guān)鍵技術(shù)以及新農藥的創(chuàng )制研究理論。經(jīng)過(guò)近二十年的努力，由科技攻關(guān)和技術(shù)支撐項目取得臨時(shí)登記證的創(chuàng )制品種已有50余個(gè)。創(chuàng )制新品種和技術(shù)創(chuàng )新，特別是關(guān)鍵技術(shù)的突破，極大地提高了我國農藥工業(yè)的整體水平。使我國成為新農藥具有自主創(chuàng )新能力的國家。
2 我國新農藥創(chuàng )制研發(fā)體系建設概況
近二十年來(lái)，我國加大了新農藥創(chuàng )制的投入，建立了一批國家級、省部級的農藥科技創(chuàng )新平臺，并在國家各種創(chuàng )新體系的支持下，初步形成了新農藥自主創(chuàng )新的研發(fā)體系和創(chuàng )制方法，并在此基礎上創(chuàng )制了一批具有自主知識產(chǎn)權的創(chuàng )制品種。
2.1 我國新農藥研發(fā)平臺建設概況
2.1.1 國家級農藥科技創(chuàng )新平臺
2.1.1.1 國家南方農藥創(chuàng )制中心
該中心建立于1995年，并于2001年1月經(jīng)國家科技部驗收通過(guò)進(jìn)入運行狀態(tài)，包括浙江、上海、江蘇、湖南四個(gè)基地，中心的主要任務(wù)是基于我國綠色農藥研究的重大需求去尋找新先導結構和作用靶標這一關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題出發(fā)，構建基于生物學(xué)知識、計算機技術(shù)及現代化學(xué)合成技術(shù)的農藥發(fā)現的創(chuàng )新研究體系。在此基礎上，開(kāi)展低用量、超高效、環(huán)境生態(tài)友好新農藥的發(fā)現和研究工作，為突破我國自主創(chuàng )新農藥研究開(kāi)發(fā)的瓶頸提供理論與技術(shù)上的指導，為我國環(huán)境生態(tài)及工農業(yè)可持續發(fā)展奠定綠色農藥的理論及技術(shù)基礎。
2.1.1.2 農藥國家工程研究中心
該中心經(jīng)國家計委批準依托南開(kāi)大學(xué)于1996年開(kāi)始建設，建設單位是南開(kāi)大學(xué)元素有機化學(xué)研究所。農藥國家工程研究中心的主要任務(wù)和目標是開(kāi)展新農藥創(chuàng )制，開(kāi)展新農藥開(kāi)發(fā)研究，開(kāi)展新農藥工程化研究，完成科研成果向生產(chǎn)力的轉化。
2.1.1.3 新農藥創(chuàng )制與開(kāi)發(fā)國家重點(diǎn)實(shí)驗室
新農藥創(chuàng )制與開(kāi)發(fā)國家重點(diǎn)實(shí)驗室依托于沈陽(yáng)化工研究院，實(shí)驗室是可以促進(jìn)我國的農藥創(chuàng )制研究從分子設計開(kāi)始就牢牢掌握對環(huán)境友好的指標，自始至終考慮對新結構化合物的安全評價(jià)和環(huán)境評價(jià)，提倡超高效性農藥，有效改善對環(huán)境的影響。尋求具有新功能、新作用機制的新活性物，克服原來(lái)的不足，增進(jìn)與環(huán)境的相容性。同時(shí)注意植物調控物質(zhì)的研究，研究如何控制有害生物體的生長(cháng)、發(fā)育和繁殖，提高生物選擇性。把技術(shù)創(chuàng )新作為關(guān)鍵環(huán)節，及時(shí)掌握國際前沿動(dòng)態(tài)，力爭使我國成為能發(fā)明具有自主知識產(chǎn)權新農藥的國家。
2.1.1.4 國家農藥創(chuàng )制工程技術(shù)研究中心
國家農藥創(chuàng )制工程技術(shù)研究中心是2005年12月經(jīng)國家科技部批準，依托湖南化工研究院組建國家農藥創(chuàng )制研究，主要從事新農藥創(chuàng )制、農藥原藥及中間體工程化、農藥產(chǎn)品化學(xué)、農藥殘留化學(xué)、生態(tài)毒理、環(huán)境行為、農藥生物學(xué)、化工分析檢測、儀器儀表計量檢定等領(lǐng)域的研究與開(kāi)發(fā)及技術(shù)服務(wù)。
2.1.1.5 國家生物農藥工程技術(shù)研究中心
該中心依托湖北省農業(yè)科學(xué)院，于2011年1月7日由國家科技部批準的生物農藥工程技術(shù)研究單位，實(shí)驗室主要開(kāi)展生物農藥關(guān)鍵性及共性技術(shù)的研究，在相關(guān)技術(shù)成果集成基礎上開(kāi)展生物農藥的工程化與產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)研究。最終建成我國乃至國際上生物農藥研發(fā)、生產(chǎn)、應用研究的技術(shù)平臺和相關(guān)研發(fā)人才的培養基地，為我國生物農藥產(chǎn)業(yè)的可持續發(fā)展提供重要的技術(shù)支撐。
2.1.1.6 綠色農藥與農業(yè)生物工程國家重點(diǎn)實(shí)驗室培育基地
該實(shí)驗室依托于貴州大學(xué)綠色農藥與農業(yè)生物工程重點(diǎn)實(shí)驗室（精細化工研究開(kāi)發(fā)中心），實(shí)驗室主要圍繞解決制約我國糧食安全、農作物有害生物防控及農產(chǎn)品質(zhì)量安全的重大問(wèn)題，以西部生物資源為導向，開(kāi)展綠色農藥創(chuàng )制和分子靶標發(fā)現、有害生物持續控制技術(shù)、農藥分析與環(huán)境效應和綠色合成技術(shù)研究。
2.1.2 省部級農藥科技創(chuàng )新平臺
除了上述國家級新農藥創(chuàng )制平臺之外，我國也相繼成立了一批省部級新農藥創(chuàng )制實(shí)驗室。
2.1.2.1 由中國農業(yè)科學(xué)院植物保護研究所和中國農業(yè)大學(xué)理學(xué)院聯(lián)合組建的農業(yè)部農藥化學(xué)及應用技術(shù)重點(diǎn)開(kāi)放實(shí)驗室。
2.1.2.2 依托于華南農業(yè)大學(xué)的天然農藥與化學(xué)生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗室
主要從事植物源農藥、植物保護劑、農藥殘留和環(huán)境毒理、有害生物抗性機制與抗性治理、農藥劑型加工與應用、農藥生物技術(shù)和新農藥設計與合成等方面的研究工作。
2.1.2.3 依托于貴州大學(xué)綠色農藥與農業(yè)生物工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗室
主要從事綠色農藥設計、合成及靶標發(fā)現與作用機制研究、綠色農藥及功能分子的合成方法學(xué)研究、農藥分析與環(huán)境效應、農作物重大病蟲(chóng)害持續控制研究工作。
2.1.2.4 依托華中師范大學(xué)的農藥與化學(xué)生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗室
主要從事綠色農藥的分子設計與合成、新農藥創(chuàng )制中的有機合成方法學(xué)研究、農藥殘留分析與環(huán)境化學(xué)、與農藥藥理相關(guān)的分子生物學(xué)等方面的研究工作。
2.1.2.5 依托中國農業(yè)大學(xué)的植物生長(cháng)調節劑教育部工程研究中心
其是在中國農業(yè)大學(xué)作物化學(xué)控制研究中心基礎上，整合校內外力量建設起來(lái)的，是目前植物生長(cháng)物質(zhì)領(lǐng)域唯一的部級工程研究中心。
2.2 我國新農藥創(chuàng )制體系發(fā)展情況
從“七·五”（1985—1989年）以來(lái)開(kāi)始，我國就有自主農藥品種的問(wèn)世，但我國真正的新農藥創(chuàng )制要從“九·五”開(kāi)始，特別是南北兩個(gè)農藥創(chuàng )制中心的建設，標志著(zhù)我國農藥創(chuàng )制研究的正式起步；“十·五”期間，主要進(jìn)行新農藥創(chuàng )制研究與產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵技術(shù)開(kāi)發(fā)；“十一·五”期間主題是：農藥創(chuàng )制工程；“十二·五”期間，在前期工作的基礎上，國家“十二·五”科技支撐計劃，綠色生態(tài)農藥的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化，主要對前面發(fā)現的候選藥物進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)?！笆の濉逼陂g，在農藥肥料“雙減”的大背景下，國家先后相繼支持了一批重點(diǎn)研發(fā)計劃項目，并陸續啟動(dòng)，目的是為了發(fā)現和產(chǎn)業(yè)化一批高效低風(fēng)險的農藥小分子，并在農業(yè)生產(chǎn)中進(jìn)行推廣使用。例如：貴州大學(xué)牽頭國家重點(diǎn)研發(fā)計劃項目——《高效低風(fēng)險小分子農藥和制劑研發(fā)與示范》，擬圍繞解決我國主要作物病蟲(chóng)草害防治藥劑品種與劑型老化、抗藥性加劇以及替代傳統農藥的小分子農藥、新劑型缺乏等實(shí)際問(wèn)題，以我國重要的蔬菜病毒病害、抗性看麥娘雜草、水稻飛虱等有害生物為研究對象，開(kāi)展高效低風(fēng)險小分子農藥研發(fā)與示范。
此外，近二十年來(lái)，上百個(gè)各類(lèi)國家自然科學(xué)基金（NSFC）、863計劃以及973計劃等項目也對我國新農藥的創(chuàng )制提供了大力的資金支持。其中，在國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項目主要包括：農藥化學(xué)基礎研究；生物合理設計綠色農藥的分子基礎研究（南開(kāi)大學(xué)）；丙酯草醚的代謝、作用機理、構效關(guān)系與環(huán)境行為研究（中科院上海有機所）；農藥抗性機制及反抗性農藥分子設計（華中師大）；重大病毒病導向的綠色農藥化學(xué)研究（貴州大學(xué)）；生態(tài)農藥的分子設計與作用機制（貴州大學(xué)）；生態(tài)農藥創(chuàng )制的化學(xué)生物學(xué)基礎（華中師大）。973重大基礎研究計劃主要包括：綠色農藥的分子設計及先導靶標的發(fā)現(2003—2008年)（華東理工大學(xué)）；分子靶標導向的綠色化學(xué)農藥創(chuàng )新研究(2010—2014年)（華東理工大學(xué)）。國家公益性行業(yè)（農業(yè)）科研專(zhuān)項：農作物主要病蟲(chóng)害新藥劑、新劑型研究與應用技術(shù)集成(2012—2016年)（貴州大學(xué)）。
在這些項目和資助體系的資助下，我國在新農藥的基礎理論研究和新農藥創(chuàng )制方法等的研究方面取得了初步的進(jìn)展，形成了初步的科技創(chuàng )新基礎理論體系和方法，完成了人才積累、知識積累、階段成果的積累和創(chuàng )新體系的建設，我國的農藥創(chuàng )制工作已進(jìn)入瓶頸突破期。
3 農藥科技創(chuàng )新成果初步顯現
長(cháng)期以來(lái)，我國學(xué)者在新農藥創(chuàng )制理論模型方面的研究相對薄弱，沒(méi)有足夠的發(fā)言權，很少有中國學(xué)者的工作作為主流的模型為國際學(xué)術(shù)界所承認。我國科學(xué)家圍繞農作物重大病蟲(chóng)革害，以作物健康為中心，綠色發(fā)展和農藥減量為前提，開(kāi)展了綠色新農藥的創(chuàng )制。在殺菌抗病毒方面，開(kāi)展以超高效、調控和免疫為特征的分子靶標導向的新型殺菌抗病毒藥劑的創(chuàng )新研究。針對水稻、蔬菜和煙草等主要農作物上的病害，建立了基于分子靶標的篩選模型，開(kāi)展了殺菌抗病毒作用靶標及反應機理研究，發(fā)展了基于靶標發(fā)現先導化合物的新思路。近幾年來(lái)，我們在殺菌抗病毒新靶標和先導發(fā)現理論和方法等方面取得顯著(zhù)的成績(jì)，提出了多個(gè)原創(chuàng )性的模型和方法，產(chǎn)生了顯著(zhù)的國際影響。例如，貴州大學(xué)針對南方水稻黑條矮縮病毒，建立了基于PEG介導的南方水稻黑條矮縮病毒篩選模型，可以快速有效地篩選抗該病毒的藥劑；中國科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗室郝小江課題組和南開(kāi)大學(xué)范志金教授提出和建立了基于TMV-GFP的抗植物病毒藥物篩選模型，可快速直觀(guān)地判斷抗植物病毒藥物是否作用于煙草花葉病毒外殼蛋白；沈陽(yáng)化工研究院劉長(cháng)令教授提出了獨特的基于“中間體衍生化方法”的農藥先導發(fā)現和創(chuàng )新，并在國際權威雜志《Chemical
Reviews》撰寫(xiě)了文章“Application of the Intermediate Derivatization Approach
in Agrochemical
Discovery”，詳細地介紹了該方法的實(shí)質(zhì)與應用，產(chǎn)生了較廣泛影響；此外，華東理工大學(xué)提出了基于分子三維形狀及藥效團特征的相似性比較，進(jìn)行骨架越遷尋找新活性母核，并在此基礎上發(fā)現了多個(gè)活性母體，對于提高虛擬篩選的命中率以及骨架躍遷的效率具有重要的意義。
基于基礎理論和方法，依托各類(lèi)創(chuàng )新平臺和項目，創(chuàng )新能力顯現，并先后取得了一批創(chuàng )新性成果和產(chǎn)品。我國的新化合物合成能力已達到3萬(wàn)個(gè)/年，篩選能力達到6萬(wàn)個(gè)/年。在殺菌抗病毒劑創(chuàng )制方面，創(chuàng )制出毒氟磷、丁香菌酯、氰烯菌酯、噻唑鋅、丁吡嗎啉、氟唑活化酯、甲噻誘胺、甲磺酰菌唑、苯噻菌酯、氯苯醚酰胺、氟苯醚酰胺、二氯噁菌唑、氟芐噁唑砜、香草縮醛病醚等多個(gè)具有自主知識產(chǎn)權的綠色新農藥，具有很好的防治效果，對我國綠色農藥的創(chuàng )新研究具有極大的推動(dòng)作用；在殺蟲(chóng)劑和殺線(xiàn)蟲(chóng)劑創(chuàng )制方面，我國戰略目標轉向高活性、易降解、低殘留及對非靶標生物和環(huán)境友好的藥劑研究，并在新理論、新技術(shù)和產(chǎn)品創(chuàng )制上取得了系列進(jìn)展，創(chuàng )制出哌蟲(chóng)啶、環(huán)氧蟲(chóng)啶、戊吡蟲(chóng)胍、環(huán)氧啉、叔蟲(chóng)肟脲、硫氟肟醚、氯溴蟲(chóng)腈、丁烯氟蟲(chóng)腈、氯氟氰蟲(chóng)酰胺、氯蟲(chóng)酰胺和噁線(xiàn)乙醚等新型農藥；在除草劑方面，建立了基于活性小分子與作用靶標相互作用研究的農藥生物合理設計體系，形成了具有自身特色的新農藥創(chuàng )制體系，構建了雜草對除草劑的抗性機制及反抗性農藥分子設計模型，創(chuàng )制出環(huán)吡氟草酮、喹草酮和甲基喹草酮等新品種；在有害生物抗藥性方面，植物病害化學(xué)防治的科技水平得到快速提高，藥劑的作用靶標、病原菌和雜草抗藥性分子機制取得明顯進(jìn)展；同時(shí)，在重要害蟲(chóng)雜草抗藥性的基礎理論、抗藥性監測與治理研究等方面取得了長(cháng)足進(jìn)展。
我國農藥創(chuàng )新研究水平進(jìn)一步提高，主要體現在新功能蛋白的發(fā)現和新的可藥性靶標的驗證。如揭示了毒氟磷抗TMV的作用機制為激活HrBP1，其潛在作用靶標可能是SRBSDVP9-1；研究了寧南霉素抑制TMV
CP復制的靶標；發(fā)現了XoFabV是抗水稻白葉枯病藥物的潛在靶標；研究了氨基寡糖和嘧肽霉素對水稻的免疫誘抗機制、植物激活蛋白PeaT1的誘導活性機制、殺菌劑丁吡嗎啉的作用機制、植物誘導抗病激活劑甲噻誘胺、氟唑活化酯和大黃素甲醚的作用機理。相繼發(fā)現了一些殺蟲(chóng)劑的潛在靶標，如果蠅的毒蕈堿樣乙酰膽堿受體mAChR的確認；亞洲玉米螟幾丁質(zhì)酶OfChtI的晶體結構及其與寡糖底物的復合物的三維結構解析。
我國農藥產(chǎn)業(yè)化研究和田間應用技術(shù)進(jìn)展顯著(zhù)，如貴州大學(xué)等通過(guò)無(wú)溶劑催化合成，建成了年產(chǎn)200噸原粉生產(chǎn)裝置，總收率達80%，純度98%，實(shí)現了我國第一個(gè)仿生合成的植物免疫激活抗病毒新農藥毒氟磷的節能減排和清潔化生產(chǎn)。貴州大學(xué)針對近年來(lái)我國南方水稻黑條矮縮病危害情況，提出了基于植株免疫防病與切斷媒介昆蟲(chóng)傳毒相結合的“控蟲(chóng)治病”策略，以毒氟磷為核心，構建了藥物種子處理、藥物健身栽培和大田蟲(chóng)病藥物協(xié)調使用的全程免疫防控的技術(shù)，并在全國進(jìn)行了大面積推廣應用。創(chuàng )新性地研發(fā)了以毒氟磷防治作物病毒病及吡蚜酮防治媒介昆蟲(chóng)為核心的應用技術(shù)，創(chuàng )新提出了抗病毒藥物與媒介昆蟲(chóng)防治藥物聯(lián)用的全程免疫控害新策略，成功構建了以毒氟磷免疫激活防病、毒氟磷與吡蚜酮種子處理、秧田重點(diǎn)保護和分蘗期協(xié)同作用的成套控害新技術(shù)，通過(guò)試驗示范和應用推廣，解決了農作物病毒病防控重大難題，防治效果大于70%，畝增產(chǎn)大于100
kg，減少農藥用量20%以上，增收節支效果突出，提升了我國水稻病毒病及其媒介昆蟲(chóng)全程免疫防控技術(shù)水平，該研究成果獲2014年國家科技進(jìn)步二等獎。此外，沈陽(yáng)中化農藥化工研發(fā)有限公司創(chuàng )制開(kāi)發(fā)的殺螨劑乙唑螨腈、湖北省農業(yè)科學(xué)院創(chuàng )制開(kāi)發(fā)的大黃素甲醚、江蘇省農藥研究所股份有限公司創(chuàng )制的氰烯菌酯、浙江新農化工股份有限公司創(chuàng )制開(kāi)發(fā)的噻唑鋅等新農藥在產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)和田間應用上均取得了顯著(zhù)效果。
4 我國新農藥創(chuàng )新過(guò)程中存在問(wèn)題分析
毋庸置疑，在我國新農藥創(chuàng )制投入不足的情況下，當前我國在農藥創(chuàng )新從新化合物的設計與合成、化合物的生物活性篩選以及作用機制的研究等方面開(kāi)展工作，形成的農藥科技創(chuàng )新基礎理論體系和新農藥發(fā)現平臺等方面取得成就是巨大的。然而，在發(fā)展過(guò)程中，或多或少也存在如下一些問(wèn)題。
4.1 我國農藥企業(yè)在新農藥的創(chuàng )制方面能力極弱
我國擁有2 000余家農藥企業(yè)，但真正計入到新農藥創(chuàng )制的企業(yè)寥寥可數，只有極少數的企業(yè)參與到新農藥的創(chuàng )制中來(lái)，大多數企業(yè)靜不下心或不愿投入更多的經(jīng)費搞新農藥的創(chuàng )制研究，而是一味的爭搶專(zhuān)利，但由于技術(shù)的滯后性使我國農藥企業(yè)并沒(méi)有競爭優(yōu)勢。
4.2 我國原始創(chuàng )新的結構偏少
目前發(fā)現的大多結構均是基于國外已有品種的化學(xué)結構，許多品種都是經(jīng)過(guò)“me
too”的途徑獲得，真正屬于原始創(chuàng )新的結構為數不多，這就在創(chuàng )制過(guò)程中帶來(lái)能否獲得知識產(chǎn)權的風(fēng)險；此外，“me
too”得到的結構即使在某些方面比先導結構具有優(yōu)勢，但使用者往往因為“先入為主”，使得這些產(chǎn)品在市場(chǎng)上的競爭力量薄弱。
4.3 創(chuàng )制產(chǎn)品的登記工作不積極
創(chuàng )制品種能夠獲得登記也是新農藥創(chuàng )制研究者期望達到的最終目標，當前盡管已有多個(gè)產(chǎn)品具有產(chǎn)業(yè)化前景，但由于登記實(shí)驗費用以及企業(yè)對將來(lái)市場(chǎng)的“憂(yōu)慮”，導致與科研院所合作的企業(yè)登記工作開(kāi)展不積極，企業(yè)往往不愿投入更多資金開(kāi)展登記工作，導致許多臨時(shí)轉正式登記工作沒(méi)有及時(shí)跟上，目前，許多獲得過(guò)臨時(shí)登記的產(chǎn)品現在早已經(jīng)處于無(wú)效狀態(tài)。
4.4 創(chuàng )制產(chǎn)品的應用技術(shù)開(kāi)發(fā)跟不上
從當前我國新農藥創(chuàng )制方面取得的成果看來(lái)，一些科研院所只注重實(shí)驗室創(chuàng )制，在此基礎上雖然發(fā)表了許多優(yōu)秀的論文，為新農藥的創(chuàng )制奠定了基礎，也有些科研成果進(jìn)行產(chǎn)業(yè)轉化，但存在不注重后期應用技術(shù)開(kāi)發(fā)的現象，特別是不太注重后期推廣示范應用，這可能是我國自主產(chǎn)品市場(chǎng)占有率極低的原因之一，當然也是我國一些具有自主知識產(chǎn)權的品種在獲得臨時(shí)登記后未進(jìn)行進(jìn)一步的“轉正登記”的原因之一。
5 對我國農藥創(chuàng )新的幾點(diǎn)思考
5.1 我國的新農藥創(chuàng )制要從傳統的仿制體系走向自主創(chuàng )新與協(xié)同創(chuàng )新體系
當前，我國許多具有自主知識產(chǎn)權的品種走的依然是傳統的仿制路線(xiàn)，這些產(chǎn)品或多或少存在技術(shù)來(lái)源將受制、與同類(lèi)產(chǎn)品相互價(jià)格競爭激烈、利潤低廉，處于價(jià)值鏈的低端等特點(diǎn)，要提高自主產(chǎn)品的競爭力，我們必須從傳統的仿制體系走向自主創(chuàng )新與協(xié)同創(chuàng )新體系，要鼓勵企業(yè)、高校、科研院所、管理部門(mén)、協(xié)會(huì )等進(jìn)行協(xié)同創(chuàng )新，實(shí)現農藥自主產(chǎn)品的跨越。
5.2 加快農藥行業(yè)整合，促進(jìn)企業(yè)規?；?、集約化運營(yíng)，同時(shí)引導和促進(jìn)我國小型企業(yè)轉型，在相關(guān)部門(mén)的引導下，形成從創(chuàng )制開(kāi)始一直到田間使用的體系
當前，我國現在擁有2000余家農藥企業(yè)，在產(chǎn)品上存在“同質(zhì)低效，惡性競爭”的現象，一些品種（如：吡蟲(chóng)啉、阿維菌素等）扎堆出現，也會(huì )帶來(lái)嚴重的環(huán)境問(wèn)題，這種現狀的存在其實(shí)不利于企業(yè)的生存，也很難產(chǎn)生具有國際競爭力的大企業(yè)。因此，出臺一些可行的政策，同時(shí)加大綠色新農藥研發(fā)投入、鼓勵產(chǎn)品創(chuàng )新、改善產(chǎn)品結構，從現有的2
000余家從中產(chǎn)生100家國內有影響的企業(yè)、10～20家具有國際競爭力企業(yè)。剩下的小企業(yè)：做應用技術(shù)、植保服務(wù)商，轉型為植保服務(wù)機構，形成獨有的新農藥創(chuàng )制研究體系。
5.3 在綠色新農藥的創(chuàng )制技術(shù)層面上，要基于靶標導向、天然產(chǎn)物導向、中間體衍生化的農藥創(chuàng )新策略
如前所述，我國當前創(chuàng )制登記的許多品種均是通過(guò)“me
too”得到的，多數為現有產(chǎn)品的結構類(lèi)似物，在結構上并沒(méi)有全新的產(chǎn)品出現，盡管也取得自主知識產(chǎn)權，但與“me
too”前的產(chǎn)品相比，缺乏競爭力。因此，我國的新農藥要在原始結構上要有所創(chuàng )新、在作用機制上要有別于現有品種、在效果上更高效，更具有選擇性，就必須基于靶標為導向、天然產(chǎn)物為導向以及中間體衍生化的農藥創(chuàng )新策略，只有如此，才能夠有望獲得原始創(chuàng )新的結構。
5.4 要加大對生物活性篩選平臺的建設力度，包括生物活性篩選方法、以及篩選范圍，同時(shí)大力提倡平臺共享
在新農藥的創(chuàng )制中，生物活性評價(jià)是十分重要、不可缺少的一個(gè)環(huán)節，如果活性評價(jià)方法不合理、活性平臺不完善，往往導致很多化合物“漏篩”。例如：某個(gè)化合物可能沒(méi)有殺菌活性，但其可能具有很好的殺蟲(chóng)活性或者除草活性，現有的殺蟲(chóng)劑品種“氟苯蟲(chóng)酰胺”就是在測定二甲酰胺類(lèi)化合物的除草活性過(guò)程中發(fā)現了其先導結構具有一定的殺蟲(chóng)活性，并在其先導結構的基礎上經(jīng)過(guò)優(yōu)化得到的，并形成了一個(gè)當今十分有影響力、作用機制不同于以往農藥品種的殺蟲(chóng)劑品種，隨后便有了相同作用機制的“氯蟲(chóng)苯甲酰胺”等大品種。因此，一個(gè)完整和廣泛的活性評價(jià)平臺和方法十分重要。當前國內也有如沈陽(yáng)化工研究院、浙江化工研究院和一些高校的生物活性測試平臺，但由于農作物病蟲(chóng)害多種多樣，“漏篩”的現象在所難免，因此建議大力建設生物活性篩選平臺，并在相關(guān)部門(mén)的協(xié)調下，實(shí)現平臺共享，提高發(fā)現新產(chǎn)品的幾率。
5.5 新農藥創(chuàng )制要“靜心靜氣”，要從“靜心靜氣”中實(shí)現新農藥創(chuàng )制過(guò)程中質(zhì)的突破
現在的社會(huì )是一個(gè)充滿(mǎn)競爭的社會(huì )，人心惶惶，在這樣的社會(huì )環(huán)境下難免受當下“浮躁之風(fēng)”的影響，這樣創(chuàng )制出的品種往往會(huì )經(jīng)不起市場(chǎng)的考驗，其實(shí)新農藥創(chuàng )制過(guò)程是一個(gè)積累的過(guò)程，這個(gè)過(guò)程中不可“急躁”，一定要“靜心靜氣”，要從“靜心靜氣”中實(shí)現新農藥創(chuàng )制過(guò)程中質(zhì)的突破。當前我國的新農藥創(chuàng )制正在經(jīng)歷一個(gè)積累的過(guò)程，如“973”項目所倡導的“基于靶標”的新農藥創(chuàng )制的觀(guān)點(diǎn)，從基礎研究出發(fā)，慢慢積累，必將有一個(gè)質(zhì)的飛躍。
5.6 新農藥創(chuàng )制需要更多的農藥企業(yè)參與進(jìn)來(lái)
幾十年來(lái)，我國進(jìn)行新農藥創(chuàng )制的單位主要是以高校和一些科研單位為主，有一些結構較新的化合物申請專(zhuān)利，但沒(méi)有企業(yè)參與進(jìn)來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步的研究開(kāi)發(fā)。其實(shí)這些從事新農藥創(chuàng )制的科研單位是一個(gè)“孤單的隊伍”，如果與企業(yè)參與進(jìn)來(lái)，這些活性化合物或許已經(jīng)產(chǎn)業(yè)化并大力推廣。近幾年來(lái)，一些科研單位（如：沈陽(yáng)化工研究院、浙江化工研究院等）改制成為企業(yè)，并逐漸推出些候選藥物進(jìn)行開(kāi)發(fā)，這或許是我國新農藥創(chuàng )制的另一個(gè)較好的開(kāi)端。但盡管如此，當前的力量還很薄弱。筆者發(fā)現，當前國內銷(xiāo)售額前十的農藥企業(yè)，沒(méi)有一家進(jìn)入到自主創(chuàng )新品種的開(kāi)發(fā)過(guò)程中來(lái)，大多數企業(yè)還是在“啃”國外巨頭公司專(zhuān)利權到期后剩下的“骨頭”，盡管一些產(chǎn)品“還有味道”，但參與“啃”的企業(yè)多了，競爭大了，變成惡性競爭，整個(gè)市場(chǎng)就會(huì )亂。我們的農藥產(chǎn)品要出新，必須有更多的農藥企業(yè)參與進(jìn)來(lái)，培養真正屬于自己的品種和品牌。
5.7 在新農藥的創(chuàng )制上除了需要政府的投入、也需要政府的引導
毋庸置疑，近幾十年來(lái)，在我國新農藥的創(chuàng )制方面，主要經(jīng)濟支助還是來(lái)源于政府，政府對新農藥的創(chuàng )制事業(yè)付出了極大的努力。相關(guān)的部門(mén)可出臺一些政策，引導科研單位、特別是企業(yè)朝著(zhù)不斷創(chuàng )新的方向努力，將科研院所以及企業(yè)的力量集中起來(lái)，朝著(zhù)一個(gè)方向前進(jìn)，才有希望實(shí)現較大的突破。
5.8 積極推進(jìn)以市場(chǎng)為導向、產(chǎn)品為核心的應用技術(shù)開(kāi)發(fā)和引導，集全社會(huì )之力，加大對一些有前途的品種的推廣力度，形成影響力和競爭力的品牌
目前，我國具有自主知識產(chǎn)權的品種也有數十個(gè)，但是由于種種原因，最終獲得正式登記的產(chǎn)品并不多，一些獲得正式登記的產(chǎn)品市場(chǎng)占有率也有限。因此，應積極以市場(chǎng)為導向，促進(jìn)這些獲得正式登記產(chǎn)品的應用技術(shù)開(kāi)發(fā)和推廣，同時(shí)出臺一些政策，“激活”一些高效、低毒、處于過(guò)了“臨時(shí)登記有效期”為“轉正”的品種（或鼓勵科研和企業(yè)積極開(kāi)發(fā)和登記現有專(zhuān)利中的高活性、全新結構化合物）進(jìn)行開(kāi)發(fā)推廣，激勵企業(yè)積極探索營(yíng)銷(xiāo)手段，或充分利用一些企業(yè)十分成熟的營(yíng)銷(xiāo)渠道，使其逐漸形成影響力和競爭力的品牌。
總之，經(jīng)過(guò)近幾十年的發(fā)展，在國家相關(guān)部分的支持下，我國的新農藥創(chuàng )制事業(yè)得到了前所未有的發(fā)展。在新的形勢下，針對我國農藥行業(yè)在產(chǎn)品結構、食品安全信任危機、高效替代品的缺乏、創(chuàng )制產(chǎn)品的市場(chǎng)占有率等方面面臨尷尬局面的情況，我國的農藥創(chuàng )新研究要走從傳統仿制體系走向自主創(chuàng )新與協(xié)同發(fā)展、加大開(kāi)發(fā)推廣省工省力的高效農藥及施用技術(shù)、以“生態(tài)為根、農藝為本、化學(xué)防控為輔助”為現代植保理念的化學(xué)農藥減量工程等創(chuàng )新路徑，要推動(dòng)包括分子設計、作用機制、工業(yè)化生產(chǎn)、安全性評價(jià)等綠色農藥技術(shù)研發(fā)與應用。特別是推動(dòng)國外專(zhuān)利過(guò)期高效低風(fēng)險品種國產(chǎn)化進(jìn)程；加快免疫透抗和性誘劑及調節劑產(chǎn)業(yè)化及應用技術(shù)研發(fā)，推動(dòng)生態(tài)調控；研發(fā)高功效農藥和航空新型制劑，加強藥種肥一體化進(jìn)程，提高農藥利用率和精準化率及省力化，從而實(shí)現新形勢下的我國農藥創(chuàng )新發(fā)展。
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