【項(xiàng)目數(shù)量】70項(xiàng)
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1 一種利用微通道技術(shù)合成鹽酸四咪唑中間體羥鹽的方法
利用氯代產(chǎn)物在水解步驟中的兩個(gè)氯原子水解所需的堿濃度和溫度的不同，在微通道反應(yīng)器內(nèi)，通過水解溫度、氯代產(chǎn)物溶液與液堿的流速比以及反應(yīng)時(shí)間，有效提高了液堿濃度和反應(yīng)溫度分布的均勻性，實(shí)現(xiàn)了有目的、有控制的對氯原子進(jìn)行選擇性水解，從而顯著的提升了鹽酸四咪唑中間體羥鹽的收率和含量。
2 高純度高收率醋酸阿比特龍中間體的制備方法
制備方法，包括步驟：(1)檢測原料碘的水含量：將鋅粉與碘在溶劑A中進(jìn)行反應(yīng)，之后過濾除掉固體，使用卡爾費(fèi)休法測定濾液中的水含量N1；同時(shí)進(jìn)行不加碘的空白對照實(shí)驗(yàn)，使用卡爾費(fèi)休法測定空白對照實(shí)驗(yàn)中濾液中的水含量N2，計(jì)算得到原料碘的水含量；(2)向容器中加入溶劑B、碘、乙酸酐，攪拌反應(yīng)后加入四甲基胍，加入脫氫表雄酮?17?腙I，進(jìn)行碘代反應(yīng)，得到醋酸阿比特龍中間體17?碘?雄甾?5,16?二烯?3β?醇II；所得醋酸阿比特龍中間體收率高、純度高。
3 一鍋法制備雷替曲塞中間體的方法
步驟一：將化合物II和酯類化合物反應(yīng)得到席夫堿化合物III；步驟二：將席夫堿化合物III還原后得到化合物IV；步驟三：將化合物IV進(jìn)行BOC酸酐保護(hù)得到化合物V；步驟四：將化合物V經(jīng)酯水解后得到中間體I，將四步反應(yīng)并入一鍋進(jìn)行，中間過程不經(jīng)過任何分離純化操作，可在一個(gè)反應(yīng)器進(jìn)行，實(shí)現(xiàn)一鍋法合成，該方法克服了以前技術(shù)上各步中間體需要多次分離、純化的不足，簡單易行，成本低，收率高，適于工業(yè)生產(chǎn)。
4 一種達(dá)比加群酯中間體的合成方法
其合成路線為包括以下步驟：(1)在縮合劑的存在下，將化合物V與化合物IV進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物III；(2)在堿的存在下，將化合物III與化合物II進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物I。對傳統(tǒng)的達(dá)比加群酯中間體合成路線進(jìn)行了改進(jìn)，該方法反應(yīng)條件溫和，操作簡單，且收率和純度均較高，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
5 一鍋法制備洛替拉納中間體的方法
以5?乙?；?3?甲基噻吩?2?甲酸、2?氨基?三氟乙基?乙酰胺以及2,2,2?三氟?1?(3,4,5?三氯苯基)乙酮為物料，一鍋法制備洛替拉納中間體式b化合物的方法，該方法具有收率高，產(chǎn)品純度高，易于生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，對于洛替拉納產(chǎn)業(yè)化意義重大。
6 一種BRD9靶向降解化合物的中間體的制備方法
制備方法為：采用2?氯?4?甲基吡啶為原料結(jié)合有機(jī)溶劑、萃取劑、催化劑及反應(yīng)物依次對2?甲氧基?4?甲基吡啶、3,5?二溴?2?甲氧基?4?甲基吡啶、5?溴?2?甲氧基?3,4?二甲基吡啶、5?溴?3,4?二甲基吡啶?2?醇和5?溴?1,3,4?三甲基吡啶?2(1H)?酮合成；相比于現(xiàn)有技術(shù)，5步反應(yīng)收率達(dá)64%；制備過程簡單，反應(yīng)條件可控，便于放大生產(chǎn)。
7 一種氟苯尼考中間體環(huán)合物制備方法
制備方法由以下步驟組成：羥醛縮合反應(yīng)，還原反應(yīng)，環(huán)氧化反應(yīng)，二氯乙腈加成反應(yīng)；所述二氯乙腈加成反應(yīng)，向環(huán)氧化反應(yīng)得到的產(chǎn)物中加入氨水調(diào)節(jié)pH至7.0后，滴加二氯乙腈，滴加結(jié)束后升溫至15℃，保溫反應(yīng)2h，后處理，得到氟苯尼考中間體環(huán)合物(4r,5r)?2?二氯甲基?4,5?二氫?5?(4?甲砜基苯基)?4?惡唑甲醇；原料價(jià)格低廉，能夠簡化反應(yīng)過程，優(yōu)化生產(chǎn)工序，反應(yīng)條件容易控制，提高反應(yīng)收率和原料利用率，不引入重金屬，也減輕了環(huán)保三廢處理的壓力。
8 一種富馬酸盧帕他定中間體5-甲基-3-羥甲基吡啶的制備方法
包括步驟1，先將5?甲基煙酸甲酯、無水乙醇依次加入反應(yīng)瓶內(nèi)，攪拌混合均勻，控溫35℃以下，分批加入硼氫化鈉，然后控溫35～65℃反應(yīng)至原料消失；步驟2，滴加酸液，將PH調(diào)到2左右，再滴加堿液，將PH調(diào)到11左右，過濾，蒸餾，蒸干乙醇，再加入有機(jī)溶劑，充分?jǐn)嚢栎腿?，分出有機(jī)相，減壓濃縮得到5?甲基?3?羥甲基吡啶。
9 一種氨磺必利中間體的制備方法及氨磺必利的制備工藝
方法的步驟中含有：將4?氨基?2?甲氧基苯甲酸甲酯、MSCN、甲醇依次加入反應(yīng)瓶內(nèi)，滴加過硫酸氫鉀，以制備2?甲氧基?4?氨基?5?硫氰基苯甲酸甲酯，即氨磺必利中間體；其中，MSCN中的M為Na、K、NH4中的一種。它制備快速高效、低成本、收率高且綠色環(huán)保。
10 一種培南類中間體4-BMA的制備方法
包括以下步驟：（1）制備(R)?2?((2R，3S)?3?((R)?1?(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)?4?氧代氮雜丁酮?2?基)?N?((R)?1?苯乙基)?N?對甲苯磺酰基丙酰胺；（2）水解制備4BMA?？s合用醋酸進(jìn)行活化鋅粉，提高了鋅粉的反應(yīng)活性；水解反應(yīng)選擇甲醇做反應(yīng)溶劑，均相反應(yīng)，反應(yīng)速率快；具有很高的收率及純度；溶劑回收容易，安全性高，對環(huán)境影響小。
11 一種喹硫平中間體的制備方法
采用鄰氨基苯硫酚鉀鹽為起始原料，與鄰氯苯甲酸縮合，然后分子內(nèi)環(huán)合，精制，得到目標(biāo)化合物二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓?11?[10H]酮。本發(fā)明優(yōu)化了工藝操作步驟，操作更簡便，反應(yīng)條件更加溫和安全，副反應(yīng)少，提高了收率，總收率達(dá)到了85%以上，所得產(chǎn)品純度高、質(zhì)量好，且對環(huán)境友好污染少，并降低了生產(chǎn)成本，更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。
12 一種瑞舒伐他汀鈣中間體的制備方法
瑞舒伐他汀鈣中間體為6?(甲?；??4?(4?氟苯基)?6?異丙基?2((N?甲基)?N?甲磺?；?)氨基嘧啶，其合成路線為該方法以4?(4?氟苯基)?2?羥基?6?異丙基嘧啶?5?羧酸甲酯為原料，經(jīng)過氨化反應(yīng)、氰化反應(yīng)、取代反應(yīng)、還原反應(yīng)，制得目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明方法所用到的反應(yīng)原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，操作過程簡單，操作安全性高，生產(chǎn)成本較低，產(chǎn)物純度高達(dá)99.8％，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
13 去氧孕烯、依托孕烯及其中間體的制備方法，以及中間體
以及中間體。中間體化合物1和2是新穎的化合物，化合物2的18位進(jìn)行甲基取代，然后雙鍵移位獲得13位乙基化產(chǎn)物化合物3，化合物3的縮酮水解得到3,17位羰基產(chǎn)物化合物4，化合物4可經(jīng)3步反應(yīng)制備得到去氧孕烯，經(jīng)2步反應(yīng)制備得依托孕烯。本發(fā)明的去氧孕烯和依托孕烯的制備方法使用廉價(jià)、低毒性或無毒性且易得的試劑，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
14 一種索馬魯肽中間體的制備方法
步驟：S1.以式I化合物原料，在還原劑存在條件下，反應(yīng)生成式II中間體；S2.式II所述化合物在取代試劑、堿性條件下，有機(jī)溶劑A反應(yīng)生成式III所述中間體；S3.式III所述化合物與碘鹽試劑，有機(jī)溶劑B存在的條件下，反應(yīng)生成式IV所述中間體；S4.式IV所述化合物與丙二酸二乙酯，在堿和有機(jī)溶劑C存在的條件下，反應(yīng)生成式V所述中間體；S5.式V所述化合物，在酸性條件下，水解脫酸得索馬魯肽中間體，本發(fā)明合成方法穩(wěn)定可靠、且反應(yīng)條件溫和；所得產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率高、純度高；反應(yīng)路線如下：
15 用于合成3D-MPL的中間體、其制備方法及其應(yīng)用
其制備方法及其應(yīng)用。一種用于合成3D?MPL的第一中間體選自下述結(jié)構(gòu)式所示化合物：，其中，n1和n2分別選自8~12之間的任意整數(shù)。中間體中的保護(hù)基團(tuán)可以高效方便的去除，顯著縮短了合成3D?MPL的路線，顯著提升總收率。
16 微通道法制備索非布韋中間體的方法
包括以下步驟：以與為原料，在甲苯、乙苯、二甲苯、N,N?二甲基甲酰胺、四氫呋喃或乙腈溶劑中，通過微通道反應(yīng)器制備得到目標(biāo)化合物本發(fā)明通過流速、溫度、反應(yīng)時(shí)間，精確控制物料反應(yīng)程序，大幅縮短了反應(yīng)時(shí)間，整個(gè)反應(yīng)安全性高、成本低、后處理簡單，產(chǎn)物收率和純度較高，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
17 一種索非布韋中間體的合成方法
其合成路線為包括以下步驟：(1)在鎂或鋅以及催化劑碘的存在下，將化合物II與化合物III進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物IV；(2)采用亞硫酰氯對化合物IV進(jìn)行脫水反應(yīng)，得到化合物I。本發(fā)明的合成方法反應(yīng)條件溫和，不需要進(jìn)行低溫反應(yīng)，對設(shè)備要求不高，并且制備工藝簡單，目標(biāo)化合物收率和純度高，生產(chǎn)成本較低，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
18 一種吡咯并[2,3-b]吡啶中間體化合物及其制備方法和應(yīng)用
制備方法以5?溴?1H?吡咯并[2,3?b]吡啶作為起始物料，經(jīng)過碘取代、氧化、溴取代反應(yīng)高收率地制得4?溴?5?碘?1H?吡咯并[2,3?b]吡啶，該制備方法的反應(yīng)路徑較為簡捷，無需對吡咯環(huán)的活潑氫進(jìn)行保護(hù)，提升了原子經(jīng)濟(jì)性，不僅避免了仲丁基鋰等危險(xiǎn)鋰試劑的使用，而且反應(yīng)條件溫和，有效降低了放大生產(chǎn)過程中的危險(xiǎn)性并且提高了生產(chǎn)經(jīng)濟(jì)性。反應(yīng)條件溫和且反應(yīng)步驟簡單，具有良好的工業(yè)化前景。制得的4?溴?5?碘?1H?吡咯并[2,3?b]吡啶可以應(yīng)用于制備小分子JAK激酶抑制劑。
19 達(dá)羅他胺中間體的合成方法
它以鹵代吡唑?yàn)樵辖?jīng)官能團(tuán)保護(hù)，進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)，再脫保護(hù)得到2?氯?4?(1H?吡唑?5?基)苯甲腈，該反應(yīng)為一鍋式反應(yīng)，條件溫和，試劑易得，相對于傳統(tǒng)的，現(xiàn)有的已經(jīng)公開或使用中的，其他的達(dá)羅他胺中間體合成方法而言，本發(fā)明的制備方法所需要的原料及試劑廉價(jià)易得、收率較高、操作簡單、時(shí)間成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)推廣。
20 美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯的制備方法
包括以下步驟：將二(三氯甲基)碳酸酯和對硝基芐醇溶于有機(jī)溶劑中，降溫后添加N,N?二甲基苯胺進(jìn)行一步反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后得到反應(yīng)液一；將所述反應(yīng)液一加入到反式4?羥基?L?脯氨酸的堿性溶液反應(yīng)中進(jìn)行二步反應(yīng)，得到反應(yīng)液二，分離出反應(yīng)液二中的有機(jī)相，得到有機(jī)相一；使用?；噭λ鲇袡C(jī)相一中物質(zhì)進(jìn)行?；磻?yīng)，然后與硫氫化鈉反應(yīng)得到反應(yīng)液三，提純即得。美羅培南側(cè)鏈中間體硫醇內(nèi)酯的制備方法，將得到的反應(yīng)液二直接進(jìn)行調(diào)酸分液，避免了后續(xù)(2S,4R)?2?羧基?4?羥基?1?對硝基芐氧羰基吡咯烷反應(yīng)液的純化過程，且避免了(2S,4R)?2?羧基?4?羥基?1?對硝基芐氧羰基吡咯烷反應(yīng)液純化后有機(jī)溶劑的回收。
21 非奈利酮的制備方法、非奈利酮中間體及其制備方法
一種新的非奈利酮及其中間體制備方法，通過更換價(jià)格低廉的甲氧基乙基酯側(cè)鏈，采用綠色環(huán)保的生物酶替換昂貴且危險(xiǎn)性較高的重金屬試劑，在節(jié)省生產(chǎn)成本的同時(shí)大大降低了藥品生產(chǎn)過程中可能引入的安全性風(fēng)險(xiǎn)，相對現(xiàn)有技術(shù)，提供的非奈利酮及其中間體的制備方法更綠色、安全、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
22 伏諾拉生中間體的制備方法
包括如下步驟：S1、以鄰溴氟苯為起始原料，與鎂試劑或鋰試劑反應(yīng)后，再與環(huán)丁酮反應(yīng)，得到式Ⅱ所示化合物；S2、化合物Ⅱ與對甲苯磺酸反應(yīng)后經(jīng)碳酸氫鈉淬滅，得到式Ⅲ所示化合物；S3、化合物Ⅲ與乙酸銨反應(yīng)，得到式Ⅳ所示的伏諾拉生中間體。提供的制備方法，原料廉價(jià)易得，合成路線短、副產(chǎn)物少、產(chǎn)物收率高的優(yōu)點(diǎn)，該路線適合工業(yè)化生產(chǎn)。
23 巴洛沙韋酯及其關(guān)鍵中間體的制備方法
首先，式(7)所示化合物在堿作用下與氨化試劑反應(yīng)生成式(6)所示化合物；然后再與式(5)所示化合物在催化劑A催化下生成式(4)所示化合物；式(4)所示化合物與2?(2?氨基乙氧基)?1,1?二甲氧基乙烷在堿作用下生成式(2)所示化合物；式(2)所示化合物在酸性條件下關(guān)環(huán)得中間體(1)，首先以價(jià)格更低的原材料經(jīng)4步常規(guī)反應(yīng)獲得關(guān)鍵手性氨基母核(7)，然后采用關(guān)鍵手性氨基母核構(gòu)建巴洛沙韋時(shí)，可避免拆分，顯著提高收率，更適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
24 沙庫巴曲中間體LCZ696中間體的制備方法
其制備是(S)?1?([1,1'?聯(lián)苯]?4?基)?3?氯丙?2?醇和丁二酰亞胺在三苯基磷、偶氮二甲酸二異丙酯作用下發(fā)生光延反應(yīng)，所得產(chǎn)物在酸性條件下發(fā)生水解反應(yīng)，水解產(chǎn)物再和二碳酸二叔丁酯發(fā)生氨基保護(hù)反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物沙庫巴曲中間體LCZ696中間體。采用一鍋煮合成法制備得到水解產(chǎn)物，省去了分離純化步驟，從而簡化了生產(chǎn)工藝，縮短整個(gè)反應(yīng)周期、提高產(chǎn)率；且本方法除雜效果好，所得產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
25 一種氟唑菌酰胺中間體-三氟聯(lián)苯基-2-胺的制備方法
以常見的工業(yè)品乙酰苯胺為起始原料，經(jīng)與三溴化硼生成2?乙酰胺基苯硼酸，再與3,4,5?三氟溴苯通過鎳催化劑偶聯(lián)反應(yīng)得到N?(3',4',5'?三氟[1,1'?聯(lián)苯]?2?基）乙酰胺，最后經(jīng)酸或堿水解反應(yīng)得到氟唑菌酰胺關(guān)鍵中間體3',4',5'?三氟聯(lián)苯基?2?胺。制備中間體2?乙酰胺基苯硼酸不使用鈀催化劑制備硼酸，也不需要添加相轉(zhuǎn)移催化劑，反應(yīng)不使用極性有機(jī)溶劑，可以連續(xù)化生產(chǎn)，適合工業(yè)上放大生產(chǎn)，具有工藝簡單、收率高、生產(chǎn)效率高且綠色環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)。
26 一種Resmetirom關(guān)鍵中間體III的制備方法
利用式V所示結(jié)構(gòu)的化合物和式E所示結(jié)構(gòu)的化合物制備Resmetirom關(guān)鍵中間體III，制備步驟簡單，容易操作，無需使用昂貴的硝酸銀、碳酸銫、異丙烯基溴化鎂以及氯化鋰，產(chǎn)物收率高，并且中間產(chǎn)物都是固體，便于提純，而且，提供的方法固廢和廢液量較小，環(huán)保性好，最后，使用的式G所示結(jié)構(gòu)的化合物性質(zhì)穩(wěn)定，不易被氧化。綜上所述，提供的方法能夠顯著降低Resmetirom關(guān)鍵中間體III的生產(chǎn)困難度以及生產(chǎn)成本，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
27 合成孕激素及其中間體的方法
采用混合溶劑/無機(jī)強(qiáng)堿體系，將式I化合物雙烯醇酮醋酸酯水解為式II中間體，工藝操作簡單，式I化合物轉(zhuǎn)化完全，雜質(zhì)水平低，重量收率接近理論收率，產(chǎn)品HPLC純度大于98.0％。所獲式II化合物再依次經(jīng)過沃氏氧化、雙羥化和縮酮反應(yīng)三個(gè)步驟的制備合成孕激素，整條路線綠色環(huán)保，所得的合成孕激素滿足原料藥注冊要求，純度高于99.0％，路線總收率65～70％。
28 托匹司他中間體合成工藝
包括以下步驟：第一步，將化合物Ⅰ溶于有機(jī)溶劑，與甲酰氯反應(yīng)6～8h，制得化合物Ⅱ；再將第二步反應(yīng)所得的化合物Ⅱ溶于有機(jī)溶劑，加入鹽酸羥胺，加入堿試劑，加熱反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后向溶液中繼續(xù)加入脫水劑，繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，分離產(chǎn)物，得到目標(biāo)中間體產(chǎn)物化合物Ⅲ。有益效果是：制備過程中避免了使用劇毒的氰化物試劑，有效的增加了實(shí)驗(yàn)操作的安全性，減少了氰化物帶來的危險(xiǎn)性及污染性，各步反應(yīng)選擇性較高，使得各步均有較高的產(chǎn)率，且產(chǎn)物分離簡單，適合工業(yè)化擴(kuò)大規(guī)模生產(chǎn)，此外，操作簡單，原料易得，有效降低工業(yè)化生產(chǎn)的成本。
29 普瑞巴林手性中間體的合成工藝
包括以下步驟：第一步，將化合物Ⅰ溶于有機(jī)溶劑中，加入手性催化劑，加入氰化試劑加入反應(yīng)物，室溫下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，分離產(chǎn)物，得到手性中間體化合物化合物Ⅱ；將第一步所得的化合物Ⅱ溶于有機(jī)溶劑，加入1,3?丙二酸二乙酯(化合物Ⅳ)，加入堿催化劑調(diào)節(jié)溶液pH，加熱回流反應(yīng)8～10h，反應(yīng)結(jié)束后，分離產(chǎn)物得到目標(biāo)化合物手性中間體化合物Ⅲ。操作簡單，反應(yīng)選擇性高，操作步驟少，可以有效減少操作步驟，增加最終產(chǎn)物的收率，避免手性拆分導(dǎo)致的大量產(chǎn)物損失，同時(shí)原料易得，產(chǎn)物易分離，產(chǎn)品純度高，有較高的光學(xué)純度，便于進(jìn)一步提純，適合工業(yè)化擴(kuò)大生產(chǎn)。
30 中間體7-氯-8-喹啉酸的制備工藝及二氯喹啉酸的合成工藝
該制備工藝包括：第一氯化步驟，在催化劑作用下，利用氯化劑將7?氯?8?甲基喹啉進(jìn)行單氯化反應(yīng)，獲得7?氯?8?氯甲基喹啉，其中：該催化劑是選自N?羥基鄰苯二甲酰亞胺、醋酸鈷、氯化亞銅、氯化銀、四丁基氯化銨、偶氮二異丁腈、10?甲基?9?均三甲苯基吖啶高氯酸鹽、氯化亞鐵、醋酸銅、六羰基鉬、過氧化苯甲酰、三氧化鎢、三氯化鐵中的任一種；該氯化劑是由氯化物與氧化劑實(shí)時(shí)反應(yīng)生成的任一氯化劑；氧化步驟，在第一氯化步驟中，通入空氣或氧氣，獲得中間體7?氯?8?喹啉酸。上述工藝必要步驟少，產(chǎn)率高、純度高，更具環(huán)境友好性，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
31 沃諾拉贊中間體5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的制備方法
涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，其制備是以鄰氟苯乙酮為原料，與溴進(jìn)行溴代反應(yīng)，所得產(chǎn)物再在縛酸劑作用下與丙二腈進(jìn)行縮合反應(yīng)，然后加氫環(huán)合反應(yīng)，制得目標(biāo)產(chǎn)物沃諾拉贊中間體5?(2?氟苯基)?1H?吡咯?3?甲腈。以價(jià)廉易得的鄰氟苯乙酮為起始物料，且溴代產(chǎn)物無需從反應(yīng)溶劑中分離，可直接投入下一步縮合反應(yīng)中，極大地簡化了實(shí)驗(yàn)操作，降低生產(chǎn)成本；此外，通過對催化劑的優(yōu)化選擇，縮合產(chǎn)物加氫反應(yīng)高效、快速，制得的目標(biāo)產(chǎn)物純化方法簡便，只需要重結(jié)晶即可。本發(fā)明工藝簡單，總收率高，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
32 卡非佐米中間體的氫化方法
步驟：S1、向氫化釜中加入甲醇和中間體Ⅲ，攪拌溶清，加入5％鈀碳以配制反應(yīng)體系；S2、密封S1中所得反應(yīng)體系后，以氮?dú)獬檎婵蘸笙驓浠谐掷m(xù)充入氫氣直至達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)氣壓后，在標(biāo)準(zhǔn)氣壓下完成中間體Ⅲ的氫化反應(yīng)；S3、反應(yīng)完成后重新以以氮?dú)獬檎婵蘸蟪闉V所得產(chǎn)物得濾液，后依次經(jīng)析晶純化和真空干燥后即得中間體Ⅳ。本發(fā)明通過先以氮?dú)鈱浠械臍怏w進(jìn)行置換，后以氫氣置換氮?dú)獠⑴c外界氣壓保持一致，使得反應(yīng)與常壓氫氣環(huán)境下進(jìn)行，安全風(fēng)險(xiǎn)較低，且氫氣與反應(yīng)體系接觸充分，反應(yīng)過程壓力恒定，無需調(diào)節(jié)氫氣流速，減少了錯(cuò)誤操作的風(fēng)險(xiǎn)。
33 氨磺必利中間體的制備方法
為了解決提高產(chǎn)物純度的問題，提供一種氨磺必利中間體的制備方法，該方法包含L?脯氨酸與溴乙烷在堿性環(huán)境的催化下發(fā)生反應(yīng)，生成式III化合物1?乙基吡咯烷?2?羧酸,式III化合物1?乙基吡咯烷?2?羧酸在引入保護(hù)基后與碳酸氫銨發(fā)生氨解反應(yīng)，生成式II化合物1?乙基吡咯烷?2?甲酰胺,式II化合物1?乙基吡咯烷?2?甲酰胺在異丙醇鋁的作用下發(fā)生還原反應(yīng)，生成最終產(chǎn)物式I化合物1?乙基?2氨甲基吡咯烷；本發(fā)明整體上具有產(chǎn)物收率高、產(chǎn)物純度高與無需高溫催化的優(yōu)點(diǎn)。
34 維奈托克關(guān)鍵中間體的合成方法
具體如下：在催化劑的作用下，將原料Ⅰ與原料Ⅱ溶于有機(jī)溶劑后，在堿性水溶液條件下同時(shí)進(jìn)行偶聯(lián)和水解反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)處理即得維奈托克關(guān)鍵中間體；本發(fā)明通過將合成原料由2?((1H?吡咯并[2,3?b]吡啶?5?基)氧基)?4?溴苯甲酸叔丁酯更換為2?((1H?吡咯并[2,3?b]吡啶?5?基)氧基)?4?氟苯甲酸叔丁酯，F(xiàn)元素相較于Br元素，反應(yīng)的發(fā)生難度降低，且無需苛刻的反應(yīng)條件；另外，通過在反應(yīng)液中添加一定比例的純化水，在堿性水溶液條件下同時(shí)進(jìn)行偶聯(lián)和水解反應(yīng)避免條件苛刻的Buchwald反應(yīng)，避免無水無氧，簡化操作步驟，使得操作簡單，收率高。
35 抗病毒藥物恩賽特韋富馬酸鹽及其中間體的合成方法
重點(diǎn)針對已有文獻(xiàn)中最后兩步轉(zhuǎn)化至恩賽特韋中存在的收率低和環(huán)保問題，提出了改進(jìn)合成工藝：將化合物6在氧化劑過硫酸氫鉀存在下反應(yīng)得到化合物8；接著化合物8與化合物7在碳酸鈉等無機(jī)堿存在下反應(yīng)，得到恩賽特韋；接著與富馬酸在丙酮/水混合溶劑中反應(yīng)，處理后得到恩賽特韋富馬酸鹽。通過將SNAr中離去基團(tuán)構(gòu)建為吸電性更強(qiáng)的EtSO2基，更加有利于親核進(jìn)攻，避免不必要副產(chǎn)物乙硫醇等雜質(zhì)的生成，從而提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率。相較于現(xiàn)有見諸報(bào)道的合成路線，產(chǎn)品總收率有顯著提升，后處理簡單，對環(huán)境友好，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
36 用于合成微管蛋白抑制劑的關(guān)鍵中間體的制備方法
克服了現(xiàn)有技術(shù)中步驟長、收率低、ee值低等缺點(diǎn)，本發(fā)明僅通過還原胺化、上保護(hù)、拆分、游離即可制得目標(biāo)產(chǎn)品，不僅反應(yīng)收率高，且ee值也提高，具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。而且本發(fā)明提供的合成方法反應(yīng)條件溫和，操作方法簡單方便，不僅適合實(shí)驗(yàn)室少量制備，也適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
37 非蘇拉贊中間體的綠色合成方法
綠色合成方法的反應(yīng)方程式如下：通過化合物1(對氟苯乙酸)苯環(huán)上2位碳進(jìn)行氟化，然后對側(cè)鏈上的α?碳進(jìn)行鹵化，再對鹵化的鹵素原子進(jìn)行氨解取代，最終生成非蘇拉贊中間體2?氨基?2?(2,4?二氟苯基)乙酸。合成方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，避免使用劇毒試劑氰化鈉，合成路徑綠色安全，拓寬了非蘇拉贊中間體2?氨基?2?(2,4?二氟苯基)乙酸的合成路徑，且采用的原料試劑價(jià)格低廉，能夠指導(dǎo)工業(yè)化生產(chǎn)。
38 頭孢噻呋中間體7-ACF的制備方法
一種頭孢噻呋中間體7?ACF的制備方法，包括如下步驟：步驟1，將硫氫化鈉和有機(jī)溶劑混合均勻，向其中控溫滴加糠酰氯，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完畢過濾，得到濾液2?呋喃硫代羧酸溶液用于下步反應(yīng)；步驟2，將三氟化硼乙醚加入有機(jī)溶劑中混合均勻，再加入步驟1中制備的2?呋喃硫代羧酸溶液，然后加入7?ACA，控溫反應(yīng)一段時(shí)間，至反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液加入結(jié)晶溶劑中析晶、過濾、干燥得到頭孢噻呋中間體7?ACF。技術(shù)方案在實(shí)現(xiàn)工藝流程簡單、操作簡單、反應(yīng)條件溫和、生產(chǎn)周期短的前提下，產(chǎn)物的純度和收率均提高，非常適合于工業(yè)化的生產(chǎn)。
39 恩格列凈手性中間體的制備方法
有益效果是：通過氧化反應(yīng)得到手性醇化合物，可以以較高的收率獲得手性產(chǎn)物，反應(yīng)選擇性好，產(chǎn)率高，減少了原料的損失，通過該反應(yīng)可以避免采購昂貴的手性化合物(S)?(+)?羥基四氫呋喃，有效減少生產(chǎn)成本，同時(shí)簡單的合成工藝有效減少合成(S)?(+)?羥基四氫呋喃額合成步驟，避免合成(S)?(+)?羥基四氫呋喃步驟較多造成成本過高的問題。
40 恩格列凈中間體的手性合成工藝
通過較為廉價(jià)的原料在手性試劑的作用下氧化反應(yīng)得到手性醇化合物，可以以較高的收率獲得手性產(chǎn)物，反應(yīng)選擇性好，產(chǎn)率高，減少了原料的損失，避免采購昂貴的手性化合物(S)?(+)?3?羥基四氫呋喃，有效減少生產(chǎn)成本步驟簡單，操作容易，原料易得，產(chǎn)物易處理，適合工業(yè)化擴(kuò)大規(guī)模生產(chǎn)。
41 替卡格雷中間體的制備方法
其合成路線為：其中，R為直鏈或支鏈C1?C6的烷基、環(huán)烷基，或者R是芳烷基，其可以是未取代的、單取代的或多取代的；X為Cl或Br。具體包括以下步驟：1)鹵代乙酰胺與亞磷酸酯對接合成化合物1；2)制備所得化合物1與化合物2發(fā)生Wittig反應(yīng)對接合成化合物3；3)制備所得化合物3發(fā)生Hofmann降解并與扁桃酸成鹽得到目標(biāo)化合物4。制備方法縮短了工藝步驟，工序更加簡單，而且提高了工藝整體收率。
42 酒石酸布托啡諾及其中間體的制備方法與應(yīng)用
該方法為：(1R,9R,10S)?2?環(huán)丁甲基?9,10?二羥基?1?對甲氧基芐基十氫異喹啉在硼烷四氫呋喃中與三氟化硼乙醚發(fā)生環(huán)合反應(yīng)制得(?)?17?環(huán)丁基甲基14?羥基3?甲氧基嗎啡喃；(?)?17?環(huán)丁基甲基14?羥基3?甲氧基嗎啡喃再與氫溴酸進(jìn)行脫甲基反應(yīng)，制得布托啡諾；布托啡諾在乙醇中與D?酒石酸成鹽制得酒石酸布托啡諾。該方法具有產(chǎn)品純度高、收率高的特點(diǎn)，且無需使用高風(fēng)險(xiǎn)的磷酸和五氧化二磷，更加綠色環(huán)保，便于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
43 艾拉莫德中間體的精制方法
具體步驟如下：將中間體粗品與水混合攪拌，加熱得到中間體溶液；待中間體溶液澄清后加入活性炭脫色，保溫，過濾除去活性炭；再低溫析出成品艾拉莫德中間體。精制方法杜絕了醇類有機(jī)溶劑的使用，使艾拉莫德中間體在提高其產(chǎn)品質(zhì)量的同時(shí)也消除了有機(jī)溶劑的殘留，提升了艾拉莫德中間體的收率及純度，使其收率達(dá)到90%以上，其純度99%以上，同時(shí)也提升了艾拉莫德中間體的外觀顏色和溶解澄清度，為艾拉莫德合成后續(xù)反應(yīng)提供了有利的條件，保證了艾拉莫德后續(xù)合成的效果。
44 卡馬替尼中間體6-喹啉丙醛的合成方法
依次包括格式反應(yīng)、偶聯(lián)反應(yīng)和去脫保護(hù)反應(yīng)，以2?(2?溴乙基)?1,3?二氧雜環(huán)己烷為反應(yīng)試劑，在四氫呋喃或者非質(zhì)子性溶劑下與鎂屑進(jìn)行格式反應(yīng)，得到格式試劑；以6?氯喹啉為試劑、Fe(acac)＆lt;subgt;3＆lt;/subgt;為催化劑與格式試劑進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得到縮醛；以路易斯酸為反應(yīng)試劑與縮醛在質(zhì)子溶劑中進(jìn)行去脫保護(hù)反應(yīng)，得到6?喹啉丙醛。采用的原料對6?氯喹啉和2?(2?溴乙基)?1,3?二氧雜環(huán)己烷廉價(jià)易得，合成路線工藝簡單、反應(yīng)條件溫和、操作安全，產(chǎn)物平均收率和純度高，且不需要采用貴金屬催化劑，成本低，適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
45 德拉沙星中間體3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成方法
德拉沙星中間體3,5?二氟?2,6?二氨基吡啶的合成方法，包括以下步驟：化合物Ⅱ與氨/甲醇溶液攪拌反應(yīng)得化合物Ⅲ；化合物Ⅲ在次氯酸鈉與堿的作用下升溫反應(yīng)得化合物Ⅳ；化合物Ⅳ與亞硝酸鈉溶液反應(yīng)至有固體析出，過濾得固體，將氟硼酸分批加入與固體加熱反應(yīng)得化合物Ⅴ；在反應(yīng)高壓釜中，化合物Ⅴ與氨水升溫反應(yīng)得到化合物Ⅰ。避免了合成條件苛刻的原料2,3,5,6?四氟吡啶，用原料易得的2,6?二氯?5?氟煙酸(化合物Ⅱ)為起始物料，降低了設(shè)備成本，易于工業(yè)化放大生產(chǎn)。
46 依度沙班中間體草酸鹽的晶型及其制備方法
依度沙班中間體(I)無水晶型C純度高、穩(wěn)定性好；無水晶型C的制備過程無復(fù)雜操作，反應(yīng)全程在20～30℃下進(jìn)行，結(jié)晶過程時(shí)間短、能耗低，工藝可放大性好，具有更加節(jié)能環(huán)保、經(jīng)濟(jì)效益更好、易于放大等的優(yōu)勢。且無水晶型C的流動(dòng)性優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的型2無水晶體，在后續(xù)反應(yīng)的稱量、投料等操作中有同樣具備優(yōu)勢。
47 一種布瓦西坦及其中間體的制備方法
步驟：(1)在氬氣氣氛下，如式(II)所示的二茂鐵雙膦配體與Rh(Ⅰ)金屬前體配位形成Rh(Ⅰ)催化劑。(2)在氫氣氣氛下，Rh(Ⅰ)催化劑催化如式(II)所示的2?氧代?1?吡咯烷衍生物的不對稱氫化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)分離純化得到如式(I)所示的布瓦西坦及其中間體(ee值大于99％,dr值達(dá)99/1)，本發(fā)明發(fā)展了布瓦西坦的不對稱合成工藝，具有合成路線短、收率高、立體選擇性好的優(yōu)點(diǎn)。
48 多奈哌齊原料藥關(guān)鍵中間體的制備方法
包括以下步驟：以4?哌啶甲酸為起始物料經(jīng)酯化反應(yīng)生成4?哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽，經(jīng)過磺?；磻?yīng)生成1?對甲苯磺?；?4?哌啶甲酸乙酯，經(jīng)過還原反應(yīng)生成1?對甲苯磺?；?4?哌啶甲醇，經(jīng)過氧化生成1?對甲苯磺?；?4?哌啶甲醛，經(jīng)過脫保護(hù)啊反應(yīng)得到4?哌啶甲醛，最后經(jīng)芐基化反應(yīng)生成1?芐基4?哌啶甲醛。
49 一種3-甲氧基異喹啉化合物中間體的制備方法
合成方法反應(yīng)步驟為：由取代或者非取代的的3?甲氧基?1羥基異喹啉為原料，經(jīng)鹵代或者酯化分別制備得到取代非取代的3?甲氧基?1鹵代或者三氟磺酰氧基異喹啉；經(jīng)suzuki偶聯(lián)或者與中間體錫試劑反應(yīng)制備得到3?甲氧基異喹啉的硼酸、硼酸酯有機(jī)錫化合物。
50 達(dá)比加群酯中間體工藝合成方法
通過酰胺化合物Ⅱ的氨基與化合物Ⅰ的鹵代基團(tuán)的取代及進(jìn)一步施托克烯化反應(yīng)雙鍵轉(zhuǎn)移的反應(yīng)方法得到一種苯并咪唑衍生物的新的成環(huán)工藝，再與化合物Ⅳ反應(yīng)制得目標(biāo)中間體化合物Ⅴ。通過酰胺氨基與鹵代基團(tuán)的取代及進(jìn)一步施托克烯化反應(yīng)雙鍵轉(zhuǎn)移的反應(yīng)方法得到一種苯并咪唑衍生物的新的成環(huán)工藝，有效避免現(xiàn)有成環(huán)工藝的諸多不足；原料易得，反應(yīng)選擇性高，收率好，副產(chǎn)物少且副產(chǎn)物便于處理，操作簡單，反應(yīng)條件溫和，適合工業(yè)化擴(kuò)大規(guī)模生產(chǎn)，同時(shí)避免引入硝基，減少生產(chǎn)過程中的毒性。
51 高收率且適于工業(yè)化推廣的澤布替尼中間體的制備方法
包括后續(xù)制備步驟：步驟1：起始原料B和C在有機(jī)溶劑中酸催化下環(huán)合生成D；步驟2：化合物D經(jīng)過還原反應(yīng)生成化合物E；步驟3：化合物E在酸催化下脫保護(hù)得到化合物A；通過上述方式，能夠有效減少中間異構(gòu)體的生成，簡化生產(chǎn)操作，適合工業(yè)化推廣。
52 一種他達(dá)拉非中間體及他達(dá)拉非的合成方法
將結(jié)構(gòu)式I所示化合物進(jìn)行不對稱氫化反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式II所示他達(dá)拉非中間體；他達(dá)拉非合成方法包括：將結(jié)構(gòu)式II所示他達(dá)拉非中間體與氯乙酰氯酰胺化后，再與甲胺進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式III所示他達(dá)拉非。的一種他達(dá)拉非中間體及他達(dá)拉非的合成方法，其合成方法不僅工藝簡單，操作方便，而且立體選擇性強(qiáng)，同時(shí)反應(yīng)條件溫和，純度高，成本相對較低，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
53 達(dá)比加群酯的中間體化合物及其合成方法
為了解決提高產(chǎn)物收率的問題，提供一種達(dá)比加群酯的中間體化合物及其合成方法，該方法包括將起始原料式4化合物溶于有機(jī)溶劑，加熱后與乙酸衍生物或酰氯衍生物反應(yīng)生成式3化合物式3化合物在堿性溶液中經(jīng)氧化劑催化發(fā)生氧化反應(yīng)生成式2化合物將式2化合物與3?(2?吡啶氨基)丙酸乙酯在鹵代試劑催化下進(jìn)行反應(yīng)生成式1化合物，將式2化合物與對氨基苯腈在弱酸環(huán)境中進(jìn)行合成與還原反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物式1化合物；本發(fā)明整體上具有產(chǎn)物收率高、副產(chǎn)物生成少的優(yōu)點(diǎn)。
54 瑞格菲尼關(guān)鍵中間體的合成方法
該方法以3?氟?4?硝基苯酚（Ⅱ）為起始物料，先還原得到3?氟?4?氨基苯酚（Ⅲ）、在與環(huán)己酮縮合得到4?（環(huán)己亞基氨基）?3?氟苯酚（Ⅳ），再與瑞格菲尼的另一起始物料4?氯?N?甲基吡啶甲酰胺（Ⅴ）縮合得到4?（4?（環(huán)己亞基氨基）?3?氟苯氧基）?N?甲基吡啶甲酰胺，最終脫去保護(hù)基反應(yīng)得到瑞格菲尼關(guān)鍵中間體4?（4?氨基?3?氟苯氧基）?N?甲基吡啶甲酰胺（Ⅰ）。本發(fā)明的合成路線引入了環(huán)己酮，一方面對氨基進(jìn)行保護(hù)，另一方面增強(qiáng)酚羥基的活性，從而在堿性較強(qiáng)的叔丁醇鉀作用下發(fā)生醚化反應(yīng)生成化合物Ⅵ，再用鹽酸脫保護(hù)得到瑞格菲尼關(guān)鍵中間體4?（4?氨基?3?氟苯氧基）?N?甲基吡啶甲酰胺（Ⅰ）。
55 一種4-溴-2-甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-酮的中間體及其合成方法
提供化合物Ⅰ合成方法包括以下步驟：以2?氧環(huán)己烷羧酸甲酯與乙氧甲酰基亞甲基三苯基膦反應(yīng)得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ與N,N?二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應(yīng)得到化合物Ⅴ；化合物Ⅴ與甲胺鹽酸鹽反應(yīng)得到新化合物Ⅵ；化合物Ⅵ在堿的作用下水解得到化合物Ⅶ；化合物Ⅶ與四丁基三溴化銨反應(yīng)得到化合物Ⅰ。本發(fā)明合成路線簡潔，工藝選擇合理，原料簡單易得，操作和后處理方便，總收率可達(dá)70.4％。
56 艾普拉唑中間體的制備方法
制備方法使用純化水作為反應(yīng)溶劑，在Lewis酸的催化作用下合成艾普拉唑中間體3，該方法無需使用有機(jī)溶劑，且Lewis酸為催化量，綠色環(huán)保成本低；在后處理過程中，通過過濾即可得到產(chǎn)品，操作簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
57 盧非酰胺中間體2-疊氮甲基-1,3-二氟苯的合成方法
提供了操作簡單、成本低和安全性高的盧非酰胺中間體（2?疊氮甲基?1,3?二氟苯）的合成方法。本發(fā)明以便宜易得的堿（DBU或TBAOH）做為疊氮化反應(yīng)助劑、以疊氮膦酸二苯酯（DPPA）或苯甲磺酰疊氮（TsN3）作為疊氮化試劑，直接將2,6?二氟苯甲醇（或2,6?二氟苯芐溴/氯）疊氮化得到盧非酰胺關(guān)鍵中間體2?疊氮甲基?1,3?二氟苯，收率和純度可分別達(dá)到85%和97%。
58 達(dá)格列凈中間體的合成方法
為了解決生產(chǎn)難度高的問題，提供一種達(dá)格列凈中間體的合成方法，該方法包括提供微反應(yīng)器，所述微反應(yīng)器具有至少3個(gè)串聯(lián)的反應(yīng)單元，將對溴苯酚乙醇溶液與4?乙氧基苯甲腈乙醇溶液與三氟甲烷磺酸鈧乙醇混合溶液輸送入第一反應(yīng)單元內(nèi)，將5?溴?2羥基?4'?乙氧基二苯甲酮溶液送入第二反應(yīng)單元，同時(shí)將氯化鋰與硼氫化鈉乙醇混合溶液輸送入第二反應(yīng)單元進(jìn)行還原反應(yīng)，將5?溴?2羥基?4'?乙氧基二苯甲烷溶液送入第三反應(yīng)單元，同時(shí)將三氯化磷溶液輸送入第三反應(yīng)單元內(nèi)進(jìn)行鹵化反應(yīng)；本發(fā)明整體上具有操作難度低、產(chǎn)物收率較高、產(chǎn)物純度較高的優(yōu)點(diǎn)。
59 恩格列凈中間體合成新工藝
通過Sugasawa Reaction在對溴苯胺的氨基鄰位選擇性引入側(cè)鏈基團(tuán)，產(chǎn)物經(jīng)過還原以及氯化后再與手性醇化合物(S)?(+)?3?羥基四氫呋喃反應(yīng)，得到目標(biāo)中間體化合物Ⅵ。本通過Sugasawa反應(yīng)在對溴苯胺的氨基鄰位選擇性引入側(cè)鏈基團(tuán)，有效增強(qiáng)反應(yīng)的選擇性，避免產(chǎn)生鄰位雜質(zhì)，減少了副產(chǎn)物的產(chǎn)生，降低了產(chǎn)物后處理的難度；反應(yīng)調(diào)件溫和，各步反應(yīng)均有較高的收率，各步反應(yīng)選擇性均很好，因此產(chǎn)生的廢棄物少，原子經(jīng)濟(jì)性好，環(huán)保程度高；原料易得，工藝路線短，操作簡單，產(chǎn)物后處理方便，適合工業(yè)化擴(kuò)大規(guī)模生產(chǎn)。
60 提純生物素中間體的方法和應(yīng)用
包括：(1)將含有(3aR，6aS)?1,3?二芐基?6?羥基?6?丁基?四氫噻吩并[3,4?D]咪唑?2?酮的原料與堿液混合后進(jìn)行第一次靜置分層；(2)將所述第一次靜置分層得到的水層與酸和有機(jī)溶劑接觸后進(jìn)行第二次靜置分層；(3)去除所述第二次靜置分層得到的油層中的有機(jī)溶劑。本發(fā)明的方法可以從含有生物素雜質(zhì)X的原料中獲得更高純度的生物素雜質(zhì)X，純度可達(dá)90％以上，提純方法簡單，原料易得，安全環(huán)保。并且本發(fā)明的產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)品對制備生物素中間體烯酮工藝過程中的樣品進(jìn)行檢測。
61 恩扎盧胺及其中間體的制備方法
使化合物1在溶劑中，在有機(jī)堿存在下，與硫代試劑反應(yīng)，生成化合物2，反應(yīng)式如下所示。本發(fā)明的制備方法后處理簡單，產(chǎn)率高，操作安全，適合工業(yè)化生產(chǎn)。其中R為OCH3或者NHCH3。
62 一種阿維巴坦中間體的制備方法
制備方法包括以下步驟：N?Boc?(2S,5S)?羥基哌啶甲酸與溴乙烷反應(yīng)，得到1?(叔丁基)?2?乙基(2S,5R)?5?羥基哌啶?1,2?二羧酸酯；而后與鄰硝基苯磺酰氯反應(yīng)，得到1?(叔丁基)?2?乙基(2S,5R)?5?(((2?硝基苯基)磺酰基)氧基)哌啶?1,2?二羧酸酯；而后將其在1,4?二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷存在下與芐氧胺反應(yīng)，得到1?(叔丁基)?2?乙基(2S,5R)?5?((芐氧基)氨基)哌啶?1,2?二羧酸酯；而后脫Boc保護(hù)得到(2S,5R)?((芐氧基)氨基)哌啶?2?甲酸乙酯鹽；之后進(jìn)行水解，而后與草酸反應(yīng)，得到(2S,5R)?((芐氧基)氨基)哌啶?2?甲酸乙酯草酸鹽。本發(fā)明通過的制備方法，收率高，產(chǎn)品純度高，反應(yīng)條件溫和，成本低。
63 安全高效制備巴瑞替尼關(guān)鍵中間體的方法
將水合肼溶液加入EAYA的乙腈溶液體系，控溫反應(yīng)監(jiān)控至EAYA反應(yīng)完全后，加入酮類試劑將殘留的水合肼淬滅，衍生后的反應(yīng)液直接進(jìn)行下一步巴瑞替尼的合成；本發(fā)明采用加入異佛爾酮或環(huán)己酮淬滅除去過量水合肼的方式，只需要原料反應(yīng)完全后加入酮類試劑，不需要分離目標(biāo)中間體，極大提高了產(chǎn)品的收率和純度；避免了危險(xiǎn)的減壓濃縮操作及繁雜的萃取操作，生產(chǎn)簡單，生產(chǎn)成本低，適合大規(guī)?；a(chǎn)。
64 布美他尼中間體及其制備方法
將4?氯?3?硝基?5?氨磺?；郊姿崤c苯酚在非質(zhì)子極性溶劑中，通過使用金屬堿(金屬氫氧化物和/或金屬氫化物)將兩者分別轉(zhuǎn)化為金屬鹽，在加熱條件下發(fā)生醚化反應(yīng)得到布美他尼中間體3?硝基?4?苯氧基?5?氨磺?；郊姿?，避免了水對反應(yīng)過程的影響。本發(fā)明布美他尼中間體的制備方法反應(yīng)時(shí)間短、成本低、效率高，制備得到的產(chǎn)品收率高、純度高。
65 一種微通道法制備達(dá)比加群酯中間體的方法
其合成路線為本發(fā)明方法將連續(xù)流微通道反應(yīng)器應(yīng)用在達(dá)比加群酯中間體的制備中，從而大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，能夠?qū)⒎磻?yīng)時(shí)間控制在幾百秒以內(nèi)；同時(shí)，通過該連續(xù)流反應(yīng)工藝獲得的目標(biāo)產(chǎn)物具有高收率、高純度的特點(diǎn)，經(jīng)過檢測，目標(biāo)產(chǎn)物的純度可達(dá)到99％以上，收率可達(dá)到90％以上。本發(fā)明制備方法的副產(chǎn)物少、可連續(xù)化生產(chǎn)、自動(dòng)化程度高，具有良好的工業(yè)化應(yīng)用前景。
66 用于去除磷酸蘆可替尼及其中間體中重金屬鈀的方法
該方法為：以式Ⅰ所示化合物和式Ⅱ所示化合物為原料，在鈀催化劑的作用下進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，制得中間體Ⅰ；所述中間體Ⅰ經(jīng)水解、拆分，制得中間體Ⅱ；所述中間體Ⅱ與磷酸成鹽，得到磷酸蘆可替尼；在所述中間體Ⅰ、所述中間體Ⅱ或所述磷酸蘆可替尼的一步或多步的結(jié)晶操作中，加入除鈀試劑，去除磷酸蘆可替尼及其中間體中的重金屬鈀?？梢詫⒘姿崽J可替尼及其中間體產(chǎn)品中鈀含量降低至1ppm以下，對磷酸蘆可替尼的質(zhì)量控制具有重要意義。
67 微波反應(yīng)制備替米沙坦中間體雙咪唑的方法
包括：(1)將單咪唑，甲基磺酸，N?甲基鄰苯二胺鹽酸鹽加入至微波反應(yīng)器中，反應(yīng)60～80min，保持真空條件下將水分放出，得到微波反應(yīng)液；(2)將微波反應(yīng)液冷卻，加水后調(diào)節(jié)pH，攪拌析晶，經(jīng)過濾、真空干燥后，得到雙咪唑粗品；(3)向雙咪唑粗品中加入甲醇，加熱到至充分溶解，繼續(xù)加水，攪拌析晶，經(jīng)過濾、真空干燥后，得到替米沙坦關(guān)鍵中間體雙咪唑。采用一種微波法制備替米沙坦中間體雙咪唑，大幅度縮短反應(yīng)時(shí)間，提高反應(yīng)效率和產(chǎn)品純度，將原有的高能耗，高污染工藝變?yōu)榫G色環(huán)保的工藝。
68 替格瑞洛中間體Ⅰ的制備方法
該方法包括將4，6?二氯?2?(丙硫基)?5?氨基嘧啶與堿性物質(zhì)在溶劑中混合得到混合液a，升溫至95℃～100℃，在該條件下加入2?[[(3aR，4S，6R，6aS)?6?氨基四氫?2，2?二甲基?4H?環(huán)戊并?1，3?二噁茂?4?基]氧基]?乙醇(2R，3R)?2，3?二羥基丁二酸鹽水溶液得到混合液b，在90℃～110℃下反應(yīng)結(jié)束再進(jìn)行后處理得到。制備替格瑞洛中間體Ⅰ的方法所使用的原料試劑易得，溶劑種類少，制備工藝簡單，產(chǎn)物純度高，具有良好的工業(yè)應(yīng)用前景。
69 一種侖伐替尼中間體的合成方法
以間氨基苯甲醚為起始原料，經(jīng)氨基保護(hù)反應(yīng)、傅克?；磻?yīng)、氨基脫保護(hù)反應(yīng)和醇解反應(yīng)制備得到2?甲氧基?4?氨基苯甲酸甲酯，總收率達(dá)到70％以上，且原料價(jià)廉易得，反應(yīng)條件溫和，所用有機(jī)溶劑均可回收利用，環(huán)境友好，易于工業(yè)化大生產(chǎn)，從而使2?甲氧基?4?氨基苯甲酸甲酯作為侖伐替尼中間體的應(yīng)用得到更好地推廣。
70 利用微通道連續(xù)流制備索拉非尼關(guān)鍵中間體的方法
步驟：(1)將N?甲基?4?氯?2?吡啶甲酰胺、對硝基苯酚、有機(jī)堿溶于乙腈中，得到物料A；將甲醇、水、10％的Pb/C催化劑混合，得到物料B；(2)將物料A通入微反應(yīng)器中，在壓力為15?18bar，溫度為130?150℃條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到中間體MO反應(yīng)液；之后繼續(xù)通入物料B和氫氣，進(jìn)行還原反應(yīng)；經(jīng)后處理，得到索拉非尼關(guān)鍵中間體I。本發(fā)明的方法采用連續(xù)流方式進(jìn)行制備，安全風(fēng)險(xiǎn)低，并且無需使用高沸點(diǎn)溶劑，反應(yīng)時(shí)間短雜質(zhì)少，收率以及純度高。
71 一種西洛多辛手性中間體的制備方法
該方法包括化合物I經(jīng)過多步反應(yīng)獲得西洛多辛關(guān)鍵中間體。具有路線簡短，原料廉價(jià)易得，條件溫和，反應(yīng)收率高，無手性拆分步驟，避免危險(xiǎn)劇毒品的使用，環(huán)境友好，易于工業(yè)化生產(chǎn)，極大的降低了西洛多辛中間體的生產(chǎn)成本。
72 一種地塞米松中間體的制備方法
至少包括以下步驟：對含有化合物16α?甲基?9β,11β?環(huán)氧?21?羥基孕甾?21?醋酸酯?1,4,16?三烯?3,20?二酮的原料進(jìn)行格氏反應(yīng)，得到反應(yīng)物I；對所述反應(yīng)物I在氧化氣氛的作用下進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到反應(yīng)物II；對所述反應(yīng)物II在還原試劑的作用下進(jìn)行還原反應(yīng)，得到地塞米松中間體。采用氧化氣氛作為氧化劑進(jìn)行地塞米松中間體的制備，避免了傳統(tǒng)工藝中有機(jī)過氧酸的使用，顯著降低了工藝過程危險(xiǎn)性以及生產(chǎn)成本，并且反應(yīng)過程簡單易操作，具有很好的工業(yè)化應(yīng)用前景。
73 一種沃諾拉贊中間體的加氫還原方法
用2?氯?5?(2?氟苯基)?1H?吡咯?3?甲腈(Ⅲ)在氫氣和鈀碳催化劑作用下制備5?(2?氟苯基)?1H?吡咯?3?甲腈(Ⅱ)，然后以亞磷酸鈉為氫源，經(jīng)Raney Ni催化還原得到5?(2?氟苯基)?1H?吡咯?3?甲醛(Ⅰ)。解決了鈀碳還原脫氯和Raney Ni加氫還原的缺陷，利用鈀碳催化劑和氫氣形成的固定床催化加氫體系，降低了鈀碳還原脫氯的難度，提高了工藝安全性，同時(shí)利用Raney Ni和亞磷酸鈉的協(xié)同加氫催化反應(yīng)，有效的降低了氫氣使用量，提高反應(yīng)控制，避免過度還原。
